| 研究概要 |
近年,ヒト染色体11q23から,ハエの形態形成遺伝子TrithoraxのホモログであるMLL(Mixed Lineage Leukemia)遺伝子が単離された。MLLは染色体相互転座により種々の遺伝子とキメラを形成し,白血病を引き起こす。特に乳児白血病の場合は,ほとんどがMLLキメラ遺伝子が原因であり,予後もよくない。我々は効率の良いレトロウイルス発現系とマウス骨髄移植の系を用いて,MLLキメラ遺伝子による乳児白血病発症に近い状態をマウスにおいて再現することに成功した。この実験系を用いて,MLLキメラ遺伝子と協調して癌化にはたらくFLT3変異体の下流の細胞内情報伝達経路を解析した結果,MLLキメラ蛋白はSTAT5よりもRas-Raf-MAPK経路との協調作用が強いことが示唆された。実際,MLL-SEPT6を発現するIL-3依存性細胞株において,恒常的活性型STAT5の強発現ではIL-3非依存性増殖を示さなかったのに対し,活性型Rafの強発現ではIL-3非依存性に増殖した。さらに,MLLキメラ蛋白の下流遺伝子の一つであるHoxA9と活性型Rasの共発現でも,マウスにおいて急性骨髄性白血病に近い病態が誘導された。したがって,MLLキメラ蛋白による白血病発症の分子機構は,HoxA9による自己複製能とRas-Raf-MAPK経路による細胞増殖活性の両者の協調作用に集約される可能性が示唆された。これら実験系と並行して,Cre-loxPシステムを用いた誘導発現型MLL-ENLトランスジェニックマウスを作成し,現在,同マウスの純化分画造血細胞を用いた骨髄移植実験による白血病幹細胞生成機構を解析中である。
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