| 研究課題/領域番号 |
18390282
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| 研究機関 | 山梨大学 |
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研究代表者 |
小松 則夫 山梨大学, 医学部附属病院, 教授 (50186798)
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| 研究分担者 |
桐戸 敬太 山梨大学, 医学部附属病院, 准教授 (90306150)
國玉 眞江 山梨大学, 医学部附属病院, 助教 (60397297)
永嶋 貴博 山梨大学, 医学部附属病院, 助教 (10343443)
三森 徹 山梨大学, 医学部附属病院, シニアレジデント (80377514)
迫江 公己 山梨大学, 医学部附属病院, 助教 (10398505)
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| キーワード | HIF-1 / 多発性骨髄腫 / survivin / IGF-1 / 分子標的治療 / アポトーシス |
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| 研究概要 |
がん幹細胞の生存を維持する分子機構を明らかにするために、HIF-1転写因子およびFOXO3a転写因子に着目して研究を進め、新しいがん治療戦略の確立をめざすことを本研究の目的とした。昨年度は3種類の多発性骨髄腫(MM)細胞株を用いてIGF-1がHIF-1の活性化を介してsurvivinの発現を転写レベルで誘導し、抗アポトーシス効果を発揮することを明らかにし、HIF-1がMM治療の分子標的となるとの仮説を提唱した。そこで今年度はその仮説を立証するためにHIF-1のDNA阻害剤であるEchinomycinのMMに対する抗腫瘍効果を検討した。Echinomycinは3種類の骨髄腫細胞株のいずれに対しても、survivinの発現を低下させ、高濃度では単独でアポトーシスを誘導した。さらにMMの代表的な抗腫瘍薬であるMelphalanと併用することで、Melphalanのアポトーシス誘導効果を相乗的に増強した。このことはEchinomycinがMM細胞株のMelphalanに対する感受性を高め、より高い抗腫瘍効果を発揮できることを示唆している。
さらに患者骨髄血から採取した骨髄腫細胞を用いた解析を行った。すなわちMM症例の骨髄血から抗CD138抗体を用いて腫瘍細胞を純化した。純化骨髄腫細胞を正常酸素分圧下にIGF-1とともに培養するとHIF-1αの発現が増加した。またこれらの腫瘍細胞ではIGF-1刺激によってsurvivinの発現がmRNAレベルで増加し、さらに純化骨髄腫細胞を用いた場合にも細胞株と同様にEchinomycinとMelphalanの併用によって相乗的にアポトーシス誘導効果が誘導されることがわかった。
以上の結果からHIF-1はMMの分子標的治療のターゲットになりうることが証明された。
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