| 研究課題/領域番号 |
18390282
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| 研究機関 | 山梨大学 |
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研究代表者 |
小松 則夫 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 教授 (50186798)
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| 研究分担者 |
桐戸 敬太 山梨大学, 医学部附属病院, 准教授 (90306150)
國玉 眞江 山梨大学, 医学部附属病院, 助教 (60397297)
永嶋 貴博 山梨大学, 医学部附属病院, 助教 (10343443)
三森 徹 山梨大学, 医学部附属病院, 助教 (80377514)
迫江 公己 山梨大学, 医学部附属病院, 助教 (10398505)
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| キーワード | 薬剤耐性 / 急性前骨髄球性白血病 / FOXO3A / オールトランスレチノイン酸 / 分子標的治療 / アポトーシス / protein phosphatase 2A / FTY720 |
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| 研究概要 |
リン酸化された状態(=不活化状態)にあるFOXO3Aを脱リン酸化状態(=活性化状態)に転換させて白血病細胞の細胞死を誘導するには、FOXO3Aをリン酸化しているキナーゼの活性を抑制するか、脱リン酸化を誘導するホスファターゼの活性を高めるか、の2つの戦略が考えられる。FOXO3Aのリン酸化はおもにAKTやSGKセリン/スレオニンキナーゼによって行われ、上流の分子異常(SRCを代表とするチロシンキナーゼの異常やPTENの発現異常など)によるAKTやSGKキナーゼの恒常的活性化がFOXO3Aの持続的なリン酸化を誘導することが知られている。一方、FOXO3Aの持続的なリン酸化にはキナーゼだけでなく脱リン酸化を誘導するホスファターゼの活性低下も関与している可能性がある。我々は、急性前骨髄球性白血病(APL)細胞において、FOXO3Aが恒常的にリン酸化されていること、オールトランスレチノイン酸(ATRA)によってセリン/スレオニン脱リン酸化酵素であるprotein phosphatase 2A(PP2A)の活性が上昇し、PP2AがAKTだけでなくFOXO3Aを直接脱リン酸化してアポトーシスを誘導すること、さらにはPP2AのactivatorであるFTY720がATRA感受性APL細胞だけでなくATRAに耐性を獲得したAPL細胞においてもアポトーシスを誘導できることを明らかにした。慢性骨髄性白血病ではBCR-ABLチロシンキナーゼによって誘導されるSET蛋白がPP2Aの活性を阻害しており、FTY720によってPP2A活性を高めることでCML細胞にアポトーシスを誘導できると報告されている。PP2AやFOXO3Aを活性化する薬剤の探索は創薬の面からも重要であると考えられる。
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