がん幹細胞に発現する転写因子を標的とした新規分子標的療法の開発

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18390282
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 小松 則夫 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 教授 (50186798)
• 研究分担者: 桐戸 敬太 山梨大学, 医学部・附属病院, 准教授 (90306150) ; 國玉 眞江 山梨大学, 医学部・附属病院, 助教 (60397297) ; 永嶋 貴博 山梨大学, 医学部・附属病院, 助教 (10343443) ; 三森 徹 山梨大学, 医学部・附属病院, 助教 (80377514) ; 迫江 公己 山梨大学, 医学部・附属病院, 助教 (10398505)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• キーワード: 血液内科学 / 白血病 / 抗癌薬 / 薬剤耐性 / 寿命関連遺伝子 / アポトーシス

研究概要

癌患者に抗癌剤を投与すると経過中にその効果が減弱することがある。この薬剤耐性にはさまざまな機序が関与しており、いかに耐性を克服するかが治療戦略を考える上で重要な鍵となる。我々は寿命に関連する転写因子であるFOXO3A に注目し、その分子を細胞の核内に強制的に発現させることで抗癌剤に耐性を獲得した細胞をも死滅させることを明らかにした。このことはFOXO3A を核内に発現できる薬剤こそが万能な抗癌剤となりうることを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of erythropoietin-induced microRNAs in hematopoietic cells during erythroid differentiation (2008)
  • 著者名/発表者名: Kosaka N, Sugiura K,Yamamoto Y, Yoshioka Y, Miyazaki H, Komatsu N, Ochiya T, Kato T.
  • 雑誌名: Br J Haematol 142 ページ: 293-300
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombopoietin (TPO) regulates HIF-1a levels through generation of mitochondrial reactive oxygen species (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Kirito K, Yongzhen H,Ozawa K, Kaushansky K, Komatsu N.
  • 雑誌名: Int J Hematol 88(1) ページ: 43-51
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hemin reduces cellular sensitivity to imatinib and anthracyclins via Nrf2 (2008)
  • 著者名/発表者名: Nagai T, Kikuchi S, Ohmine K, Miyoshi T, Nakamura M, Kondo T, Furuyama K, Komatsu N, Ozawa K.
  • 雑誌名: J Cell Biochem 104(2) ページ: 680-691
  • 査読あり
• [雑誌論文] novel RUNX1 mutation in familial platelet disorder with propensity to develop myeloid malignancies (2008)
  • 著者名/発表者名: Kirito K, Sakoe K, Shinoda D, Takiyama Y, Kaushansky K, Komatsu N.
  • 雑誌名: Haematologica 93 ページ: 155-156
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of erythropoiesis and pathogenesis of anemia (2008)
  • 著者名/発表者名: Komatsu N.
  • 雑誌名: Nippon Rinsho 66 ページ: 420-422
• [雑誌論文] Pure erythroid leukemia (M6b) (2008)
  • 著者名/発表者名: Mitsumori T
  • 雑誌名: Rinsho Ketsueki 49 ページ: 1-2
• [雑誌論文] Activation of FKHRL1 plays an important role in protecting erythroid cells from erythropoietin deprivation-induced apoptosis in a human erythropoietin-dependent leukemia cell line (2007)
  • 著者名/発表者名: Uchida M, Kirito K, Endo H, Ozawa K, Komatsu N.
  • 雑誌名: UT-7/EPO. Int J Hematol 86(4) ページ: 315-24
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cloning and characterization of a human BCR/ABL-positive cell line (2007)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Nagai T, Kikuchi S, Ohmine K, Nakamura M, Hanafusa T, Komatsu N, Ozawa K.
  • 雑誌名: K562/RR, resistant to the farnesyltransferase inhibition by tipifarnib. Exp Hematol 35(9) ページ: 1358-65
  • 査読あり
• [雑誌論文] Active FKHRL1 overcomes imatinib resistance in chronic myelogenous leukemia-derived cell lines via the production of tumor necrosis factor-related apoptosisinducing ligand (2007)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi S, Nagai T, Kunitama M, Kirito K, Ozawa K, Komatsu N.
  • 雑誌名: Cancer Sci 98(12) ページ: 1949-58
  • 査読あり
• [雑誌論文] Erythropoietin for the treatment of chemotherapy-induced anemia (2007)
  • 著者名/発表者名: Komatsu N.
  • 雑誌名: Rinsho Ketsueki 48(10) ページ: 1435-41
• [雑誌論文] Divergent cytotoxic effects of PKC412 in combination with conventional antileukemic agents in FLT3 mutation-positive versus -negative leukemia cell lines (2007)
  • 著者名/発表者名: Furukawa Y, Vu HA, Akutsu M, Odgerel T, Izumi T, Tsunoda S, Matsuo Y, Kirito K, Sato Y, Mano H, Kano Y.
  • 雑誌名: 21(5) ページ: 1005-14
  • 査読あり
• [雑誌論文] RUNX1 suppression induces megakaryocytic differentiation of UT- 7/GM cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Nagai R, Matsuura E, Hoshika Y, Nakata E, Nagura H, Watanabe A, Komatsu N, Okada Y, Doi T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 345 ページ: 78-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] K.Transcriptional regulation of megakaryopoiesis: thrombopoietin signaling and nuclear factors (2006)
  • 著者名/発表者名: Kirito K, Kaushansky K.
  • 雑誌名: Curr Opin Hematol 13(3) ページ: 151-156
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pleocytosis after hemopoietic stem cell transplantation (2006)
  • 著者名/発表者名: Nagashima T, Muroi K, Kawano-Yamamoto C, Miyoshi T, Tatara R, Meguro A, Fujiwara S, Obara Y, Oh I, Kikuchi S, Sato K, Matsuyama T, Toshima M, Ohmine K, Ozaki K, Takatoku M, Mori M, Nagai T,Ozawa K.
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma 47(8) ページ: 1613-1617
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of RUNX1 by siRNA in megakaryocytic UT-7/GM cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Okada Y, Nagai R, Matsuura E, Hoshika Y, Nakata E, Nagura H, Watanabe A, Komatsu N, Doi T.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Symposium Series 50 ページ: 261-262
  • 査読あり
• [学会発表] HIF-1 Prevents Hematopoietic Cells from Cell Damage by Overproduction of Mitochondrial ROS after Cytokine Stimulation through Induction of PDK-1 (2008)
  • 著者名/発表者名: Keita Kirito, Kozue Yoshida, Yongzhen Hu, Qiao Qiao, Kumi Sakoe, and Norio Komatsu
  • 学会等名: 第50回米国血液学会
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2008-12-07
• [学会発表] HIF-1 Supports the Survival of Multiple Myeloma Cells through the Induction of Survivin Gene (2007)
  • 著者名/発表者名: Kirito K
  • 学会等名: 第49回米国血液学会
  • 発表場所: Atlanta
  • 年月日: 2007-12-09
• [学会発表] Expression of miR-188 and 362 Induced by Erythropoietin Stimulation in a Human Erythrocytic Leukemia Cell Line (2007)
  • 著者名/発表者名: Sugiura K.
  • 学会等名: 第49回米国血液学会
  • 発表場所: Atlanta
  • 年月日: 2007-12-09
• [学会発表] Regulation of miR-210 Generation in Response to Hypoxia in Erythrocytic Cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Kosaka N.
  • 学会等名: 第49回米国血液学会
  • 発表場所: Atlanta
  • 年月日: 2007-12-08