免疫応答・炎症反応に対するカチオントランスポーターの関与とその制御

2007 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 18390287
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー・感染症内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山本 一彦 東京大学, 医学部・附属病院, 教授 (80191394)
• 研究分担者: 沢田 哲治 東京大学, 医学部・附属病院, 助教 (50235470) ; 川畑 仁人 東京大学, 医学部・附属病院, 助教 (70334406) ; 藤尾 圭志 東京大学, 医学部・附属病院, 助教 (70401114)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2007
• キーワード: 免疫学 / ゲノム / 内科

研究概要

最近ゲノム疫学的研究から、免疫応答や炎症反応に(有機)カチオントランスポーターであるSLC22A4が関与している可能性が示唆されてきた。我々は仮説なしの全ゲノム解析で日本人の関節リウマチ患者とSLC22A4の第1イントロンの一塩基多型(single nucleotide polymorphism以下SNP)が関連していることを報告し、続いてPeltekovaらはSLC22A4のアミノ酸置換を伴ったSNP、およびこれと連鎖不平衡にある隣接の同様の有機カチオントランスポーター遺伝子SLC22A5のプロモーターのSNPが、クローン病と関連があることを報告した。RAとクローン病という免疫異常と炎症が特徴の2つの異なる疾患との関連が示唆されたことから、有機カチオントランスポーターが免疫応答ないし炎症反応にかかわっている可能性は高い。
本研究ではSLC22A4の機能解析を行い、この有機カチオントランスポーターが如何に免疫・炎症反応に関わっているかを明らかにし、さらにこの分子を制御することで免疫・炎症反応をコントロールできる可能性を明らかにすることを目的とした。
まずsiRNAによる内因性SLC22A4発現の制御系の立ち上げをおこなった。候補の物質であるergothioneineを主目標とした場合、細胞内での半減期は全く不明であり、長期的な抑制で初めてergothioneineの細胞内濃度が変化する可能性も考え、一時的な系に加えて、恒常的抑制系も行なった。現時点では抑制は確認されたが、炎症に関与する分子への影響は明らかでない。次にSLC22A4の遺伝子導入による強制発現系を立ち上げた。SLC22A4を発現していない細胞(Jurkatなどを候補とする)にプラスミド遺伝子導入法およびレトロウイルス遺伝子導入法により恒常的発現系を樹立した。細胞内にergothioneineをトランスポートさせ、刺激による遺伝子発現を検討している。

研究成果

• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor significantly suppresses collagen-induced arthritis in mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Okunishi K, Dohi M, Fujio K, Nakagome K, Yamamoto K., 他7名
  • 雑誌名: J. Immunol. 179 ページ: 5504-5513
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lessons from a Genomewide Association Study of Rheumatoid Arthritis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Yamada R.
  • 雑誌名: N. Engl. J. Med. 357 ページ: 1250-1251
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-17B and interleukin-17C are associated with TNF-alpha production and contribute to the exacerbation of inflammatory arthritis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y, Fujio K, Shoda H, Okamoto A, Yamamoto K., 他2名
  • 雑誌名: J. Immunol. 179 ページ: 7128-7136
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor significantly suppresses collagen-induced arthritis in mice (2007)
  • 著者名/発表者名: Okunishi K, Dohi M, Fuiio K, Nakagome K, Tabata Y, Okasora T, Seki M, Shibuya M, Imamura M, Harada H, Tanaka R, Yamamoto K.
  • 雑誌名: J Immunol. 179 ページ: 5504-5513
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Lessons from a Genomewide Association Study of Rheumatoid Arthritis (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Yamada R.
  • 雑誌名: N. Engl. J. Med. 357 ページ: 1250-1251
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Interleukin-17B and interleukin-17C are associated with TNF-alpha production and contribute to the exacerbation of inflammatory arthritis (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y, Fujio K, Shoda H, Okamoto A, Tsuno NH, Takahashi K, Yamamoto K.
  • 雑誌名: J Immunol. 179 ページ: 128-136
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Antigen-specific immunotherapy for autoimmune diseases (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Okamoto A, Fuiio K.
  • 雑誌名: Expert Opin Biol Ther. 7 ページ: 359-367
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Gene therapy of arthritis with TCR isolated from the inflamed paw (2006)
  • 著者名/発表者名: Fuiio K, Okamoto A, Araki Y, Shoda H, Tahara, Tsuno NH, Takahashi K, Kitamura T, Yamamoto K.
  • 雑誌名: J Immunol. 177 ページ: 8140-8147
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Splenic dendritic cells induced by oral antigen administration are important for the transfer of oral tolerance in an experimental model of asthma (2006)
  • 著者名/発表者名: Nagatani K, Dohi M, To Y, Tanaka R, Okunichi K, Nakagome K, Sagawa K. Tanno Y, Komagata Y, Yamamoto K.
  • 雑誌名: J Immunol. 176 ページ: 1481-1489
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Idetification of citrullinated eukaryotic translation initiation factor 4G1 as novel autoantigen in rheumatoid in rheumatoid arthritis (2006)
  • 著者名/発表者名: Okazaki Y, Suzuki A, Sawada T, Ohtake-Yamanaka M, Inoue T, Hasebe T, Yamada R, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 341 ページ: 94-100
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] Antigen sensitized CD4^+CD62L^<low> memory/effector T helper 2 cells can induce airway hyperresponsiveness in an antigen free setting (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakagome K, Dohi M, Okunishi K, To Y, Sato A, Komagata Y, Nagatani K, Tanaka R, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Respir Res. 28 ページ: 6-46
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [雑誌論文] The genetics of systemic lupus erythematosus : differences across ethnicities (2006)
  • 著者名/発表者名: Kochi Y, Shimane K, Yamamoto K.
  • 雑誌名: APLAR J Rheumatology 9 ページ: 353-358
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より