関節炎抑制蛋白によるリウマチ性疾患の病態解析と新規治療法開発に関する研究

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18390290
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 膠原病・アレルギー・感染症内科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 三森 経世 京都大学, 大学院医学研究科医学研究科・内科学講座臨床免疫学, 教授 (10157589)
• 連携研究者: 藤井 隆夫 京都大学, 大学院・医学研究科, 講師 (70255462) ; 臼井 隆 京都大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (90362483) ; 田中 真生 金沢医科大学, 医学部, 講師 (10332719)
• 研究協力者: 伊藤 能永 京都大学, 大学院・医学研究科, 大学院生 ; 橋本 美季子 京都大学, 大学院・医学研究科, 大学院生 ; 村上 孝作 京都大学, 大学院・医学研究科, 大学院生
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• キーワード: 関節リウマチ / 自己抗体 / カルパイン / カルパスタチン / FRP / コラーゲン誘発関節炎

研究概要

本研究は、以前に見出した関節リウマチ(RA)の新たな自己抗体である抗カルパスタチン抗体と抗FRP抗体の対応抗原がいずれも関節炎抑制作用を示したことから、これらの自己抗体がRAの発症と増悪に関与する病原性自己抗体ではないかと考え、これら自己抗原および自己抗体の制御によって関節炎を治療できる可能性を追求した。カルパイン(カルシウム依存性中性プロテアーゼ)の特異的インヒビターであるカルパスタチンは線維芽細胞のIL-6産生を抑制するだけでなく、T細胞分化にも影響することが判明した。関節炎モデルにおいてはカルパスタチンは炎症を抑制しカルパインは増強した。フォリスタチン関連蛋白(FRP)はヒトとマウスで炎症の制御に関して異なる働きを有する可能性が示唆され、マウス関節炎に対してヒトFRPは抑制したが逆にマウスFRPは増強した。これらの炎症制御蛋白の解析により関節炎病態の理解と新たな治療法開発の可能性が示唆される。

研究成果

• [雑誌論文] Autoimmune autonomic ganglionopathy with Sjogren's syndrome : Significance of ganglionic acetylcholine receptor antibody and therapeutic approach (2009)
  • 著者名/発表者名: Kondo T, Inoue H, Usui T, Mimori T, Tomimoto H, Vernino S, Takahashi R
  • 雑誌名: Auton Neurosci. Auton Neurosci 146(1-2) ページ: 33-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired TCR signaling through dysfunction of lipid rafts in sphingomyelin synthase 1 (SMS1)-knockdown T cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Jin ZX, Huang CR, Dong L, Goda S, Kawanami T, Sawaki T, Sakai T, Tong XP, Masaki Y, Fukushima T, Tanaka M, Mimori T, Tojo H, Bloom ET, Okazaki T, Umehara H
  • 雑誌名: Int Immunol 20(11) ページ: 1427-37
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aseptic meningitis in mixed connective tissue disease : cytokine and anti-U1RNP antibodies in cerebrospinal fluids from two different cases (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujita Y, Fujii T, Nakashima R, Tanaka M, Mimori T
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 18(2) ページ: 84-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of mizoribine for the treatment of Sjogren's syndrome : a multicenter open-label clinical trial (2007)
  • 著者名/発表者名: Nakayamada S, Saito K, Umehara H, Ogawa N, Sumida T, Ito S, Minota S, Nara H, Kondo H, Okada J, Mimori T, Yoshifuji H, Sano H, Hashimoto N, Sugai S, Tanaka Y
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 17(6) ページ: 464-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autoantibodies in idiopathic inflammatory myopathy : an update on clinical and pathophysiological significance (2007)
  • 著者名/発表者名: Mimori T, Imura Y, Nakashima R, Yoshifuji H
  • 雑誌名: Curr Opin Rheumatol 19(6) ページ: 523-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Incidence of pulmonary hypertension and its clinical relevance in patients with interstitial pneumonias : comparison between idiopathic and collagen vascular disease associated interstitial pneumonias (2007)
  • 著者名/発表者名: Handa T, Nagai S, Miki S, Ueda S, Yukawa N, Fushimi Y, Ito Y, Ohta K, Mimori T, Mishima M, Izumi T
  • 雑誌名: Intern Med 46(12) ページ: 831-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe subcutaneous generalized edema in a patient with dermatomyositis (2007)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Kawabata D, Yukawa N, Yoshifuji H, Usui T, Tanaka M, Fujii T, Mimori T
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 17(2) ページ: 171-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful treatment of a patient with refractory adult Still's disease by tacrolimus (2007)
  • 著者名/発表者名: Murakami K, Fujii T, Yukawa N, Yoshifuji H, Kawabata D, Tanaka M, Usui T, Mimori T
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 17(2) ページ: 167-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and immunogenetic features of patients with autoantibodies to asparaginyl-transfer RNA synthetase (2007)
  • 著者名/発表者名: Hirakata M, Suwa A, Takada T, Sato S, Nagai S, Genth E, Song YW, Mimori T, Targoff IN
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 56(4) ページ: 1295-303
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful treatment of primary Sjogren's syndrome with chronic natural killer lymphocytosis by high-dose prednisolone and indomethacin farnesil (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujita Y, Fujii T, Takeda N, Tanaka M, Mimori T
  • 雑誌名: Intern Med 46(5) ページ: 251-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of rituximab(anti-CD20)for refractory systemic lupus erythematosus involving the central nervous system (2007)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga M, Saito K, Kawabata D, Imura Y, Fujii T, Nakayamada S, Tsujimura S, Nawata M, Iwata S, Azuma T, Mimori T, Tanaka Y
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 66(4) ページ: 470-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-aminoacyl-tRNA synthetase antibodies in clinical course prediction of interstitial lung disease complicated with idiopathic inflammatory myopathies (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshifuji H, Fujii T, Kobayashi S, Imura Y, Fujita Y, Kawabata D, Usui T, Tanaka M, Nagai S, Umehara H, Mimori T
  • 雑誌名: Autoimmunity 39(3) ページ: 233-241
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-p97/VCP antibodies : an autoantibody marker for a subset of primary biliary cirrhosis patients with milder disease (2006)
  • 著者名/発表者名: Miyachi K, Hosaka H, Nakamura N, Miyakawa H, Mimori T, Shibata M, Matsushima S, Chinoh H, Horigome T, Hankins RW, Zhang M, Fritzler MJ
  • 雑誌名: Scand J Immunol 63(5) ページ: 376-382
  • 査読あり
• [雑誌論文] γδT Cells are the predominant source of IL-17 in the affected joints of collagen-induced arthritis, but not in rheumatoid arthritis
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Usui T, Kobayashi S, Iguchi-Hashimoto M, Ito H, Yoshitomi H, Nakamura T, Shimizu M, Kawabata D, Yukawa N, Hashimoto M, Sakaguchi N, Sakaguchi S, Yoshifuji H, Nojima T, Ohmura K, Fujii T, Mimori T
  • 雑誌名: Arthritis Rheum (in press)
  • 査読あり