機能領域の立体構造改変による新規高機能リソソーム病治療薬の開発

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18390303
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 明治薬科大学 (2007-2008); (財)東京都医学研究機構 (2006)
• 研究代表者: 櫻庭 均 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (60114493)
• 研究協力者: 兎川 忠靖 明治薬科大学, 薬学部, 准教授 (80260983) ; 鈴木 俊宏 明治薬科大学, 薬学部, 講師 (80322527) ; 菅原 佳奈子 明治薬科大学, 薬学部, 助教 (00551087) ; 伊藤 孝司 徳島大学, 大学院ヘルスバイオサイエンス研究部, 教授 (00184656)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• キーワード: リソソーム病 / ファブリー病 / α-ガラクトシダーゼ / GM2ガングリオシドーシス / テイ-サックス病 / ザンドホッフ病 / β-ヘキソサミニダーゼA

研究概要

リソソーム病に対して酵素補充療法が導入されたが、現在使用されている酵素薬には克服すべき多くの問題がある。そこで、リソソーム病の中でも重要なファブリー病とGM2ガングリオシドーシスに対して、夫々の疾患責任酵素に構造が似た酵素を、分子設計により改変し、基質特異性を変換した新規酵素を作製した。これらは、野生型酵素に比べて安定で、細胞内取り込みに優れ、アレルギー反応を起こし難いと考えられ、リソソーム病に対する新規酵素治療薬として期待出来る。

研究成果

• [雑誌論文] Structural modeling of mutant α-glucosidases resulting in a processing/transport defect in Pompe disease. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugawara K., Saito S., Sekijima M., Ohno K., Tajima Y., Kroos M.A., Reuser A.J.J., Sakuraba H.
  • 雑誌名: J. Hum. Genet., Doi:10.1038/jhg. ページ: 32
• [雑誌論文] Molecular interaction of imino sugars with human α-galactosidase: insight into the mechanism of complex formation and pharmacological chaperone action in Fabry disease. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugawara K., Tajima Y., Kawashima I., Tsukimura T., Saito S., Ohno K., Iwamoto K., Kobayashi T., Itoh K., Sakuraba H.
  • 雑誌名: Mol. Genet. Metab. 96 ページ: 233-238
• [雑誌論文] Structural characterization of mutant α-galactosidases causing Fabry disease. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugawara K., Ohno K., Saito S., Sakuraba H.
  • 雑誌名: J. Hum. Genet. 53 ページ: 812-824
• [雑誌論文] Structural consequences of amino acid substitutions causing Tay-Sachs disease. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohno K., Saito S., Sugawara K., Sakuraba H.
  • 雑誌名: Mol. Genet. Metab. 94 ページ: 462-468
• [雑誌論文] Establishment of immortalized Schwann cells from Fabry mice and their low uptake of recombinant α-galactosidase. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kawashima I., Watabe K., Tajima Y., Fukushima T., Kanzaki T., Kanekura T., Sugawara K., Ohyanagi N., Suzuki T., Togawa T., Sakuraba H.
  • 雑誌名: J. Hum. Genet. 52 ページ: 1018-1025
• [雑誌論文] Corrective effect on Fabry mice of yeast recombinant human α-galactosidase with N-linked sugar chains suitable for lysosomal delivery. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sakuraba H., Chiba Y., Kotani M., Kawashima I., Ohsawa M., Tajima Y., Takaoka Y., Jigami Y., Takahashi H., Hirai Y., Shimada T., Hashimoto Y., Ishii K., Kobayashi T., Watabe K., Fukushige T., Kanzaki T.
  • 雑誌名: J. Hum. Genet. 51 ページ: 341-352
• [雑誌論文] Comparison of the effects of agalsidase alfa and agalsidase beta on cultured human Fabry fibroblasts and Fabry mice. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sakuraba H., Murata-Ohsawa M., Kawashima I., Tajima Y., Kotani M., Ohshima T., Chiba Y., Takashiba M., Jigami Y., Fukushige T., Kanzaki T., Itoh K.
  • 雑誌名: J. Hum. Genet. 51 ページ: 180-188
• [学会発表] リソソーム病の酵素補充療法製剤の特徴~ファブリー病治療薬を中心に ランチョンセミナー (2008)
  • 著者名/発表者名: 桜庭 均
  • 学会等名: 第35回日本小児臨床薬理学会年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20081205-06
• [学会発表] リソソーム病の新規治療法開発:脳障害克服を目指して (2008)
  • 著者名/発表者名: 桜庭 均
  • 学会等名: The 7th Cell Biology Summer Meeting
  • 発表場所: 鴨川
  • 年月日: 20080705-06
• [学会発表] リソソーム病の分子病態の解明-その治療に向かって (2008)
  • 著者名/発表者名: 桜庭 均
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会シンポジウムS19
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080326-28
• [学会発表] ファブリー病の分子病態と診断・治療 (2008)
  • 著者名/発表者名: 桜庭 均
  • 学会等名: 第51回日本腎臓病学会学術総会 ランチョンセミナー21
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-06-01
• [学会発表] ファブリー病の病態と遺伝子変異 (2007)
  • 著者名/発表者名: 桜庭 均
  • 学会等名: 第29回心筋生検研究会,招待講演
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 20071130-1201
• [学会発表] 先天代謝異常症における治療概説 (2007)
  • 著者名/発表者名: 桜庭 均
  • 学会等名: 第49回日本先天代謝異常学会, シンポジウム
  • 発表場所: 山形
  • 年月日: 20071115-17
• [図書] 酸性α-グルコシダーゼとポンペ病. ポンペ病(衛藤義勝/監修) (2009)
  • 著者名/発表者名: 桜庭 均, 菅原佳奈子
  • 総ページ数: 18-24
  • 出版者: 診断と治療社(東京)
• [図書] 異染性白質ジストロフィー.小児科学,第3版(大関武彦,近藤直実/総編集) (2008)
  • 著者名/発表者名: 桜庭 均
  • 総ページ数: 503-504
  • 出版者: 医学書院(東京)
• [図書] Fabry病. 小児科学,第3版(大関武彦,近藤直実/総編集) (2008)
  • 著者名/発表者名: 桜庭 均
  • 総ページ数: 501-503
  • 出版者: 医学書院(東京)
• [図書] Fabry病. 今日の小児治療指針,第14版(大関武彦,古川 漸, 横田俊一郎/編) (2006)
  • 著者名/発表者名: 桜庭 均
  • 総ページ数: 171-172
  • 出版者: 医学書院(東京)
• [産業財産権] ヒトβ-ヘキソサミニダーゼBの基質特異性を変換した新規高機能酵素 (2009)
  • 発明者名: 櫻庭 均,伊藤孝司,辻 大輔
  • 権利者名: 学校法人明治薬科大学
  • 産業財産権番号: 特許 特願2009-008039
  • 出願年月日: 2009-01-16