組織特異的ノックアウトマウスを用いた乾癬発症機序におけるSOCSファミリーの研究

2007 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18390314
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 橋本 公二 愛媛大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (00110784)
• 研究分担者: 白方 裕司 愛媛大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (50226320) ; 花川 靖 愛媛大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (90284398) ; 平川 聡史 愛媛大学, 医学部附属病院, 講師 (50419511)
• キーワード: 乾癬 / 角化細胞 / SOCS3 / STAT3 / 表皮特異的ノックアウトマウス / 表皮再生 / RT-PCR / 皮膚肥厚

研究概要

表皮特異的SOCS3欠損マウスを用いた研究:表皮特異的に活性化STAT3を持続的に発現させたマウスにおいて乾癬様病変が出現することが報告されている。SOCS3はSTAT3のnegative regulatorであり、STAT3により誘導される。従って、SOCS3が表皮特異的に減少あるいは消失することにより、STAT3の持続的活性化が誘導され、乾癬様病変が誘導されることが予想される。以上の考えに基づき、表皮特異的SOCS3欠損マウスを用いた研究を行った。K5-CreマウスとSOCS3-flox/floxマウスを掛け合わせることにより表皮特異的SOCS3ヘテロノックアウトマウスを作製し、RT-PCRにてSOCS3がヘテロ欠損していることを確認した。このSOCS3ヘテロノックアウトマウスとSOCS3-flox/floxマウスを掛け合わせることにより表皮特異的SOCS3ノックアウトマウスを作製した。表皮特異的SOCS3欠損マウスの大多数において、後頭部から背部にかけて乾癬様の病変が30週以降に形成された。引き続いてテープストリッピングによる皮膚の刺激試験を行った。脱毛クリームにて背部の毛を脱毛後2日目に3Mテープで20回背部の皮膚を、テープストリッピングを行い、皮膚表面の観察に加えて経時的にサンプルを回収した。SOCS3欠損マウスは皮膚の肥厚、炎症の持続がみられ、乾癬様病変を形成した。組織学的検索では、表皮はコントロールと比較して著明に肥厚しており、STAT3のリン酸化が多数の細胞で認められた。また、増殖のマーカーであるKi67陽性細胞はコントロールと比較して著明に増加していた。以上の結果から、SOCS3ノックアウトマウスは乾癬のモデルマウスとしての可能性を有していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] An intermediary role of poHB-EGF shedding in growth factor-induced c-Myc gene expression (2008)
  • 著者名/発表者名: Nanba D, Inoue H, Shigemi Y, Shirakata Y, Hashimoto K, Higashiyama S
  • 雑誌名: J Cell Physiol 214 ページ: 465-73
  • 査読あり
• [雑誌論文] PPARgamma is an important transcription factor in lalpha,25-dihydroxyvitamin D3induced involucrin expression (2008)
  • 著者名/発表者名: Dai X, Sayama K, Shirakata Y, Tokumaru S, Yang L, Tohyama M, Hirakawa S, Hanakawa Y, Hashimoto K
  • 雑誌名: JDermatolSci 50 ページ: 53-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human corneal epithelial cell proliferation by epiregulin and its crossinduction by other EGF famliy members (2007)
  • 著者名/発表者名: Morita S, Shirakata Y, Shiraishi A, 1 Kadota Y, Hashimoto K, Higashyama S, Ohashi Y
  • 雑誌名: Molecular Vision 13 ページ: 2119-2128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epiregulin,a member of the EGF family, is over-expressed in psoriatic epidemis (2007)
  • 著者名/発表者名: Shirakata Y, Kishimoto J, Tokumaru S, Yamasaki K, Hanakawa Y, Tohyama M, Sayama K, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 45 ページ: 69-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hair follicle regeneration using grafted rodert and human cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Ehama R, Ishimatsu-Tsuji Y, Iriyama S, Ideta R, Soma T, Yano K, Kawasaki C, Suzuki S, Shirakata Y, Hashimoto K, Kishimoto J
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 127 ページ: 2106-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] STAT5a/PPARgamma Pathway Regulates Involucrin Expression in Keratinocyte Differentiation (2007)
  • 著者名/発表者名: Dai X, Sayama K, Shirakata Y, Hanakata Y, Yamasaki K, Tokumaru S, Yang L, Wang X, Hirakawa S, Tohyama M, Yamauchi T, Takashi K, Kagechika H, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 127 ページ: 1728-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppressor of cytokine signaing 3 negative regulation of signal transducer and activator of transcription 3 in platelet-derived growth factor-induced fibroblast migration (2007)
  • 著者名/発表者名: Nagai H, Tokumaru S, Sayama K, Shirakata Y, Hanakawa Y, Hirakawa S, Dai X, Tohyama M, Yang L, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Dermatol 34 ページ: 523-530
  • 査読あり
• [雑誌論文] CXCL16 is a novel mediator of the innate immunity of epidermal karatinocytes (2007)
  • 著者名/発表者名: Tohyma M, Sayama K, Komatsuzawa H, Hanakawa Y, Shirakata Y, Dai X, Yang L, Tokumaru S, Nagai H, Hirakawa S, Sugai M, Hashimoto K
  • 雑誌名: Int Immunol 19 ページ: 1095-1102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of human herpesvius 6 reactivation with the flaring and severity of drug-induced hypersensitivity syndrome (2007)
  • 著者名/発表者名: Tohyama M, Hashimoto K, Yasukawa M, Kimura H, Horikawa T, Nakajima K, Urano Y, Matsumoto K, Iijima M, Shear NH
  • 雑誌名: Br J Dermatol 157 ページ: 934-40
  • 査読あり
• [学会発表] A new skin equivalent using de-epithelialized amnion membrane (2007)
  • 著者名/発表者名: Shirakata Y, Yang L, Hashimoto K
  • 学会等名: 8^<th> Congress of the German-Japanese Society of Dermatology
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 20071115-17
• [学会発表] Milroy's disease: a case report of the congenital lymphedema pedigree (2007)
  • 著者名/発表者名: Hirakawa S, Murakaami S, Hashimoto K
  • 学会等名: The 15^<th> Korea-Japan Joint Meeting of Dermatology
  • 発表場所: Jeju
  • 年月日: 20070602-03
• [学会発表] PPAR-gamma is involved in 125-dihydroxyvitamin D3-induced beta-defensin-3 and cathelicidin expression in normal keratinocyte (2007)
  • 著者名/発表者名: Dai X, Shirakata Y, Sayama K, Tokumaru S, Hirakawa S, Tohyama M, Yang L, Hashimoto K
  • 学会等名: 68^<th> Annual Meeting of the Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: Los Angeles
  • 年月日: 20070509-12
• [学会発表] Development of a new skin equivalent model using de-epithelialized amnion membrane (2007)
  • 著者名/発表者名: Yang L, Shirakata Y, Dai X, Tokumaru S, Hirakawa S, Sayama K, Hashimoto K
  • 学会等名: 68^<th> Annual Meeting of the Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: Los Angeles
  • 年月日: 20070509-12
• [学会発表] Ablation of TAK1 in mouse keratinocytes disturbed hair follicle development (2007)
  • 著者名/発表者名: Sayama K, Kajiya K, Shirakata Y, Hanakawa Y, Hirakawa S, Dai X, Nagai H, Akira S, Kishimoto J, Hashimoto K
  • 学会等名: 68^<th> Annual Meeting of the Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: Los Angeles
  • 年月日: 20070509-12
• [学会発表] Targeted overexpression of VEGF-A or -C in the skin promotes lymph node lymphangiogenesis and metastasis (2007)
  • 著者名/発表者名: Hirakawa S, Kodama S, Brown LF, Paavonen K, Hashimoto K, Alitalo K, Detmar M
  • 学会等名: 2^<nd> International symposium on cancer metastasis and the lymphovascular system
  • 発表場所: Sanfrancisco
  • 年月日: 20070502-05