ヒト認知機能を障害させる遺伝子異常を持つモデル動物の作出とその病態解析

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18390316
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 岡田 元宏 三重大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10281916)
• 研究分担者: 兼子 直 弘前大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40106852) ; 谷井 久志 三重大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (40346200) ; 福澤 雅志 弘前大学, 農学生命科学部, 准教授 (10231557) ; 鈴木 大 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (30378301)
• キーワード: てんかん / 遺伝子 / 分子生物学 / 神経伝達

研究概要

家族性及び孤発性のてんかんと学習障害・精神発達障害を共存する患者から発見された遺伝子変異を導入した遺伝子改変モデル動物(S284L-TG)を作出した。各種解析では、本遺伝子改変モデル動物は、てんかん症状はヒトてんかんに類似した症状を獲得しており、表現的妥当性(てんかん発作症状が人てんかん患者の発作と同等であるか否か)が検証され、同時に、構造的妥当性(予測される病態が人と同等であるか否か)・予測的妥当性(人患者への治療反応性が同等であるか否か)も検証された。しかし、行動学的解析では、学習・記憶と情報知覚機能への変異は検出できず、学習障害・精神発達障害としての、構造的妥当性は検出できなかった。S284L-TGのニコチン受容体機能変異は4週齢で既に獲得されていたが、てんかん関連性のフェノタイプは認められなかった。6週齢でinterictal dischargeを獲得し、8週齢でictal dischargeを獲得した。また、6週齢では認められなかった、前頭葉(発作焦点領域)の睡眠誘発性グルタミン酸遊離低下がS284L-TGでは認められなかった。以上の結果から、常染色体優性夜間前頭葉てんかんに、中枢性ニコチン性アセチルコリン受容体α4サブユニットの遺伝子変異に伴う、ニコチン性アセチルコリン受容体の機能変異が関与していることを明らかにするとともに、神経伝達機構の発達過程にこのタンパク機能変異が影響を及ぼし、健常システムの機能変異が加わることで、自発性てんかん発作を獲得することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Lack of potassium current in W309R mutant KCNQ3 channel causing benign familial neonatal convulsions (BFNC). (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugiura Y, Nakatsu F, Hiroyasu K, Ishii A, Hirose S, Okada M, Jibiki I, Ohno H, Kaneko S, Ugawa Y.
  • 雑誌名: Epilepsy Res 83(In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Topiramate and zonisamide prevent paradoxical intoxication induced by carbamazepine and phenytoin (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamura S, Hamaguchi T, Ohoyama K, Sugiura Y, Suzuki D, Kanehara S, Nakagawa M, Motomura E, Matsumoto T, Tanii H, Shiroyama T, Okada M
  • 雑誌名: Epilepsy Res 83(In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of zotepine on extracellular levels of monoamine, GABA and glutamate in rat prefrontal cortex (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamura S, Hamaguchi T, Ohoyama K, Sugiura Y, Suzuki D, Kanehara S, Nakagawa M, Motomura E, Matsumoto T, Tanii H, Shiroyama T, Okada M
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology 156(In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Augmentation of antidepressants with perospirone for treatment-resistant major depressive disorder. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Yasui-Furukori N, Nakagami T, Saito M, Kaneko S.
  • 雑誌名: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 33(In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] A de novo KCNQ2 mutation detected in non-familial benign neonatal convulsions. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishii A, Fukuma G, Uehara A Miyajima T, Makita Y, Hamachi A, Yasukochi M, Inoue T, Yasumoto S, Okada M, Kaneko S, Mitsudome A, Hirose S.
  • 雑誌名: Brain Dev 31 ページ: 27-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study of panic disorder in the Japanese population. (2009)
  • 著者名/発表者名: Otowa T, Yoshida E, Sugaya N, Yasuda S, Nishimura Y, Inoue K, Tochigi M, Umekage T, Miyagawa T, Nishida N, Tokunaga K, Tanii H, Sasaki T, Kaiya H, Okazaki Y.
  • 雑誌名: J Hum Genet 54 ページ: 122-126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rats harboring S284L Chrna4 mutation show attenuation of synaptic and extrasynaptic GABAergic transmission and exhibit the nocturnal frontal lobe epilepsy phenotype. (2008)
  • 著者名/発表者名: Zhu G, Okada M, Yoshida S, Ueno S, Mori F, Takahara T, Saito R, Miura Y, Kishi A, Tomiyama M, Sato A, Kojima T, Fukuma G, Wakabayashi K, Hase K, Ohno H, Kijima H, Takano Y, Mitsudome A, Kaneko S, Hirose S.
  • 雑誌名: J Neurosci 28 ページ: 12465-12476
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between dopamine-related polymorphisms and plasma concentrations of prolactin during risperidone treatment in schizophrenic patients. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yasui-Furukori N, Saito M, Tsuchimine S, Nakagami T, Sato Y, Sugawara N, Kaneko S.
  • 雑誌名: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 32 ページ: 1491-1495
  • 査読あり
• [雑誌論文] A functional near-infrared spectroscopy study on the basic word order in Japanese. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, Sugisaki K, Hattori N, Inokuchi Y, Nishimura Y, Ogawa M, Okada M, Okazaki Y, Taki W, Yamamoto T, Yoshida E, Ayano S.
  • 雑誌名: Neuroreport 19 ページ: 915-919
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dipole source analysis of temporal slow waves in the elderly. (2008)
  • 著者名/発表者名: Motomura E, Inui K, Ogawa H, Nakase S, Hamanaka K, Honda T, Shiroyama T, Matsumoto T, Komori T, Okada M, Kakigi R.
  • 雑誌名: Neuropsychobiology 57 ページ: 9-13
  • 査読あり