ヒト認知機能を障害させる遺伝子異常を持つモデル動物の作出とその病態解析

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18390316
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 岡田 元宏 三重大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (10281916)
• 研究分担者: 兼子 直 弘前大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40106852) ; 福澤 雅志 弘前大学, 農学生命科学部, 教授 (10231557)
• キーワード: てんかん / 遺伝子 / 分子生物学 / 神経伝逹

研究概要

常染色体優性夜間前頭葉てんかん責任遺伝子S284L変異遺伝子に相同する変異遺伝子を導入した
S284Lトランスジェニックラットは、4週齢で情報伝達機能変異を獲得していたが、てんかん関連性のフェノタイプは認められなかった。6週齢でinterictal dischargeを獲得し、8週齢でictal dischargeを獲得した。また、6週齢では認められなかった、前頭葉(発作焦点領域)の睡眠誘発性グルタミン酸遊離低下がS284L-TGでは認められなかった。以上の結果から、常染色体優性夜間前頭葉てんかんに、中枢性ニコチン性アセチルコリン受容体α4サブユニットの遺伝子変異に伴う、ニコチン性アセチルコリン受容体の機能変異が関与していることを明らかにするとともに、神経伝達機構の発達過程にこのタンパク機能変異が影響を及ぼし、健常システムの機能変異が加わることで、自発性てんかん発作を獲得することが示唆された。
さらに、発症前段階で、機能性疾患の病態成熟を防止できるか否かを検証するために、S284L変異遺伝子に相同するラットS286L変異Chrna4遺伝子にloxP配列を挿入したコンストラクトに、Chrna4遺伝子のプロモーター領域も含めるイントロン領域もクロニーングし、トランスジェニックラット作出用プラスミドを作成を完了した。また、このLoxP配列に選択的なCre発現トランスジェニックラット作出用コンストラクトを組み込んだベクターも完成した。この2種類のベクターをラット受精卵ヘインジェクションし、2種類10系統のトランスジェニックラットの作出が完了した。

研究成果

• [雑誌論文] An event-related fNIRS investigation of Japanese word order (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, Sugisaki K, Hattori N, Inokuchi Y, Komachi M, Ogawa M, Okada M, Okazaki Y, Taki W, Yamamoto T, Yoshida E, Ayano S
  • 雑誌名: Exp Brain Res. (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zonisamide enhances delta receptor-associated neurotransmitter release in striato-pallidal pathway (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamura, S., Ohoyama, K., Naease, H., Okada, M.
  • 雑誌名: Neuropharmacology 57 ページ: 322-331
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of quetiapine on monoamine, GABA, and glutamate release in rat prefrontal cortex (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamura S, Ohoyama K, Hamaguchi T, Kashimoto K, Nakagawa M, Kanehara S, Suzuki D, Matsumoto T, Motomura E, Shiroyama T, Okada M
  • 雑誌名: Psychopharmacology 206 ページ: 243-258
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of zotepine on extracellular levels of monoamine, GABA and glutamate in rat prefrontal cortex (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamura S, Ohoyama K, Hamaguchi T, Nakagawa M, Suzuki D, Matsumoto T, Motomura E, Tanii H, Shiroyama T, Okada M
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 157 ページ: 656-665
  • 査読あり
• [雑誌論文] Knockdown of Cav2.1 calcium channels is sufficient to induce neurological disorders observed in natural occurring Cacnala mutants in mice (2009)
  • 著者名/発表者名: Saito H, Okada M, Miki T, Wakamori M, Futatsugi A, Mori Y, Mikoshiba K, Suzuki N
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 390 ページ: 1029-1033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Topiramate and zonisamide prevent paradoxical intoxication induced by carbamazepine and phenytoin (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamura S, Hamaguchi T, Ohoyama K, Sugiura Y, Suzuki D, Kanehara S, Nakagawa M, Motomura E, Matsumoto T, Tanii H, Shiroyama T, Okada M
  • 雑誌名: Epilepsy Res 84 ページ: 172-186
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of potassium current in W309R mutant KCNQ3 channel causing benign familial neonatal convulsions (BFNC) (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugiura Y, Nakatsu F, Hiroyasu K, Ishii A, Hirose S, Okada M, Jibiki I, Ohno H, Kaneko S, Ugawa Y
  • 雑誌名: Epilepsy Res 84 ページ: 82-85
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of zonisamide on neurotransmitter release associated with inositol triphosphate receptors (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamamura S, Saito H, Suzuki N, Kashimoto S, Hamaguchi T, Ohoyama K, Suzuki D, Kanehara S, Nakagawa M, Shiroyama T, Okada M
  • 雑誌名: Neurosci Lett 454 ページ: 91-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetry of prefrontal cortex activities and catechol-O-methyltransferase Val158Met genotype in patients with panic disorder during a verbal fluency task : near-infrared spectroscopy study (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanii H, Nishimura Y, Inoue K, Koshimizu H, Matsumoto R, Takami T, Hara N, Nishida A, Okada M, Kaiya H, Okazaki Y
  • 雑誌名: Neurosci Lett 452 ページ: 63-67
  • 査読あり
• [雑誌論文] A de novo KCNQ2 mutation detected in non-familial benign neonatal convulsions (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishii A, Fukuma G, Uehara A, Miyajima T, Makita Y, Hamachi A, Yasukochi M, Inoue T, Yasumoto S, Okada M, Kaneko S, Mitsudome A, Hirose S
  • 雑誌名: Brain Dev 31 ページ: 27-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intrasubject reproducibility of prefrontal cortex activities during a verbal fluency task over two repeated sessions using multi-channel near-infrared spectroscopy (2009)
  • 著者名/発表者名: Kakimoto Y, Nishimura Y, Hara N, Okada M, Tanii H, Okazaki Y
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 63 ページ: 491-499
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between the prefrontal function during a cognitive task and the severity of the symptoms in patients with panic disorder : a multi-channel NIRS study (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, Tanii H, Hara N, Inoue K, Kaiya H, Nishida A, Okada M, Okazaki Y
  • 雑誌名: Psychiatry Res 172 ページ: 168-172
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific panic attack symptoms in panic disorder patients with putative genetic factor (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Y, Tanii H, Hara N, Inoue K, Nishida A, Okada M, Kaiya H, Okazaki Y
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 63 ページ: 251-252
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of the signal peptide whirlin isoform 2 is related to disease progression in colorectal cancer patients (2009)
  • 著者名/発表者名: Toiyama Y, et al.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 35 ページ: 709-715
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rac is involved in the interkinetic nuclear migration of cortical progenitor cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Minobe S, et al.
  • 雑誌名: Neurosci Res. 63 ページ: 294-301
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rab11 and its effector Rip11 participate in regulation of insulin granule exocytosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugawara K
  • 雑誌名: Genes Cells. 14 ページ: 445-456
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased susceptibility to spontaneous lung cancer in mice lacking LIM-domain only 7 (2009)
  • 著者名/発表者名: Genes Cells.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 100 ページ: 608-616
  • 査読あり