研究課題
アイソトープ標識低分子化抗体の投与で腎臓に持続的に高い放射活性が観察され、アイソトープ治療の大きな障害となっています。現在、affibodyを始めとするアイソトープの運搬体として優れた性質のペプチドの開発が進められていることから、腎臓に対流する放射活性を解消する薬剤設計が達成されれば、アイソトープ治療の有効性と安全性が大きく向上する。申請者らは、低分子化抗体が腎細胞へ取り込まれる刷子縁膜に存在する酵素の作用で、低分子化抗体から尿排泄性の放射性化合物を遊離する薬剤設計からこの問題の解決を進めている。昨年までの研究から、DOTAのアミノ基の1つに4一methylbenzoylglycineを結合することで、glycineに結合したlysineあるいはtyrosineとのペプチド結合が刷子縁膜酵素によりきわめて速やかに開列を受けることを認めた。しかし、4-methylbenzoylglycineの導入は、DOTAが有する111Inとの錯形成能を大きく損なうことを認めた。そこで、DOTAの錯形成能を損なわずに尿排泄性の高い111In標識化合物を与える配位子の開発に必要なベンジルDOTAの高収率合成法を検討した。そして、DOTA骨格に導入したベンゼン環のパラ位に任意の官能基の導入が可能な新規合成方法を確立した。本化合物にglycineを導入後、様々なアミノ酸とペプチド結合で架橋した場合のペプチド結合の開列性並びにglycine誘導体の体内動態について検討を継続する予定である。また、テクネチウム-99m(99mTc)に対しては、イソニコチン酸にジアミンを導入した誘導体が1価の99mTcと熱力学的にも速度論的にも安定な錯体を形成することを明らかにした。現在、本化合物にさらなる官能基の導入を行い、アロステリック効果による錯形成能の向上を目指して検討を進めている。
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http://www.p.chiba-u.ac.jp/lab/housha/
