研究課題
基盤研究(B)
異種臓器および細胞が長期間生着しない理由のひとつに、マクロファージの細胞傷害性が関与することが指摘されているが、詳細な機序は未だ解明されていない。マクロファージの自己寛容機構として、阻害受容体シグナル制御蛋白α(SIRPα)が自己細胞上のCD47(インテグリン関連蛋白質)を認識し貪食活性を抑制することが知られている。CD47分子は殆どの生体組織に表出し、ブタ細胞にも表出する。しかし、異種間ではCD47-SIRPαによるシグナル伝達が作動せず、貪食活性が抑制されないことを我々は証明した。さらに、遺伝子導入によりヒトCD47をブタ細胞上に表出させると、マクロファージによる貪食が回避できることを報告した。またCD47-SIRPαシグナルは獲得免疫応答にも重要な影響を来たす可能性が考えられる。異種移植でのT細胞性抗原認識におけるCD47-SIRPαシグナル不応答の関わりを解明する上で、まず我々はCFSE細胞質染色による細胞分裂の視覚化を応用した同種(allo)/異種(xeno:ブタ)リンパ球混合試験(CFSE-MLR)を用いてヒトCD4^+およびCD8^+T細胞の応答を解析した。Anti-alloと-xeno CD4^+T細胞クローンの存在比率に差を認めなかったが分裂指数はxenoにおいて有意に強く、反応系からCD4^+T細胞を除去するとanti-xeno CD8^+T細胞の分裂は有意に抑制された。また、反応系にヒトCD47-Fc融合蛋白を添加するとanti-xeno CD4^+T細胞の分裂は抑制されたことから、ブタ抗原提示細胞上のCD47とヒトT細胞上のSIRPの不応性ゆえT細胞への抑制シグナルが伝達されず、異種移植後には過剰なT細胞増殖がおこり激しい拒絶応答が起こることが解明された。ブタ細胞へのヒトCD47遺伝子導入により、従来克服できなかったanti-xeno T細胞応答の抑制が期待される。
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