| 研究概要 |
基幹的細胞シグナルWntの調節機構が破綻してがん化シグナルに変貌する仕組みと,このシグナル活性を修飾する分子・細胞メカニズムを調べることにより,大腸がんの病態解明や診断・治療に有用な知見が得られると想定して研究を進め,その過程で我々は,本シグナルを中心とするがん化シグナルネットワークの概念を創出してきた.本研究ではこの概念に基づいて,大腸がんにおけるβ-cateninシグナルの活性化制御,修飾のメカニズムと帰結を分子,がん細胞,がん腫と担がん個体レベルにわたって明らかにすることを目的とする.
1. CRD-BP(coding region determinant-binding protein)の発現異常と大腸がん病態の関連
CRD-BPはRNAトランス因子で,Wntシグナルにより大腸がん細胞で過剰発現し,c-mycやIGF-IIのmRNAを安定化して複数の細胞生存・増殖経路(Wnt, NF-kB, c-Myc, IGF-II)を統括することを明らかにした.今年度は,ヒト大腸がん細胞株と大腸がん症例について,CRD-BPがHedgehog(Hh)経路のGli-1mRNAを安定化し,同経路を活性化することを見出した.これにより,大腸がんではWntシグナルがとHh経路を活性化することが示唆された(論文投稿中).
2. ヒト大腸がんにおけるβ-catenin活性化と膜輸送分子発現レベルの比較解析(特許出願を検討中)
理化学研究所(横浜)との共同研究で,腸上皮細胞の膜輸送分子AとWnt経路の関系を検討した.Wnt/β-catenin経路が活性化している大腸がんでは,正常粘膜に比べてAmRNAの発現は低下し,E-cadherinの膜輸送障害にともなうβ-cateninの核移行と活性化を誘導していることが示唆された.
3. GSK3β阻害剤による動物腫瘍モデルの治療実験(論文投稿中)
Wnt経路に関係しないGSK3β阻害の制がん効果に関して昨年までに,ヒト大腸がん細胞株SW480のヌードマウス移植腫瘍に対して,小分子GSK3β阻害剤の腹腔内投与が有害事象を伴わずに腫瘍増殖を抑制することを明らかにした(Cancer Sci 2007; 98: 1388-93).今年度は,別のヒト大腸がん細胞株HT-29の移植腫瘍モデルを作成し,GSK3β阻害剤の長期間(10週間)投与の抗腫瘍効果を実証した.金沢医科大学腫瘍内科学との共同研究により,gemcitabine耐性を示す膵がん細胞株PANC-1についても同様の結果を得た.
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