霊長類に特異的なニューロン新生の制御機構

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18390392
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 山嶋 哲盛 金沢大学, 医学系, 准教授 (60135077)
• キーワード: 成体脳ニューロン新生 / ニホンザル / 海馬 / GPR40 / 多価不飽和脂肪酸 / 神経幹細胞 / 脳虚血 / 記憶障害

研究概要

脳卒中や頭部外傷の後遺症として記憶障害がみられる患者にDHAやアラキドン酸などのPUFAを服用させると、記憶力が改善すること見出した。PUFAには細胞膜のリニューアル以外にも何らかの機能があるに相違ないと考え、膵臓におけるインスリン分泌と2型糖尿病の発症に関わるオーファン受容体の一つであるGPR40に着目し、解析を行った。すなわち、ヒトのGPR40蛋白に対するポリクローナル抗体を作成し、ウエスタンブロットと免疫組織化学による検索を行うと、GPR40はニホンザルの中枢神経ニューロンに広範に発現していることがわかった。このことはPUFAが細胞膜の構成単位であるのみならず、GPR40受容体を通して細胞外シグナル伝達分子として作用していることを示唆している。ちなみに、PC12細胞にgpr40遺伝子を導入し、ArgusカメラでCa^<2+>イメージングを行うと、微量のDNAに対して野生型の細胞は無反応であるのに対して、gpr40導入細胞はCa^<2+>動員を示した。そこで、正常および脳虚血サルを用いて、成体脳でもニューロン新生がみられる海馬におけるGPR40の発現について研究した。海馬切片を免疫蛍光染色し共焦点顕微鏡で観察したところ、歯状回SGZの新生ニューロンをはじめ、神経幹細胞および血管内皮細胞、アストロサイトがGPR40を発現していた。しかも、ウェスタンブロットでは、GPR40蛋白の発現量は虚血負荷後漸増し、ニューロン新生がピークとなる虚血第2週目に最大となった。さらに、脳卒中や頭部外傷の後遺症として記憶障害がみられる患者にアラキドン酸やドコサヘキサエン酸を服用させると、記憶力が改善することを報告した。
以上より、PUFAはGPR40を介して情報伝達を行うことによりニューロン新生を制御しているものと推定された。

研究成果

• [雑誌論文] DHA promotes the neuronal differentiation of rat neural stem cells transfected with GPR40 gene (2010)
  • 著者名/発表者名: Ma D, Zhang M, Larsen CP, Xu F, Hua W, Yamashima T, Mao Y, Zhou L.
  • 雑誌名: Brain Res. 2010 Mar4([Epub ahead of print] 印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calpain-mediated Hsp70.1 cleavage in hippocampal CA1 neuronal death (2010)
  • 著者名/発表者名: Sahara S, Yamashima T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 393 ページ: 806-811
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3) Effects of discontinuing benzodiazepine-derivative hypnotics on postural sway and cognitive functions in the elderly (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsunoda K, Uchida H, Suzuki T, Watanabe K, Yamashima T, Kashima H.
  • 雑誌名: Int J Geriatr Psychiatry 2010 Jan 6([Epub ahead of print] 印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Caspase Inhibitor, ZVAD-fmk, facilitates engraftment of donor hematopoietic stem cells in intra-bone marrow transplantation (2010)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Adachi Y, Shi M, Shima C, Yanai S, Okigaki M, Yamashima T, Kaneko, K., Ikehara S.
  • 雑誌名: Stem Cells Dev. 2010 Mar 22([Epub ahead of print] 印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of fatty acid-binding proteins in adult hippocampal neurogenic niche of postischemic monkeys (2010)
  • 著者名/発表者名: Boneva NB, Kaplamadzhiev DB, Sahara S, Kikuchi H, Pyko IV, Kikuchi M, Tonchev AB, Yamashima T.
  • 雑誌名: Hippocampus 2010 Mar([Epub ahead of print] 印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of lysosomal rupture in neuronal death (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamashima T, Oikawa S.
  • 雑誌名: Prog Neurobiol 89 ページ: 343-358
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cellular localization of epidermal-type and brain-type fatty acid-binding proteins in adult hippocampus and their response to cerebral ischemia (2009)
  • 著者名/発表者名: Ma D, Zhang M, Mori Y, Yao C, Larsen CP, Yamashima T, Zhou L.
  • 雑誌名: Hippocampus PMID : 19623607([Epub ahead of print] 印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anomaly in aortic arch alters pathological outcome of transient global ischemia in rhesus macaques. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hara K, Yasuhara T, Maki M, Matsukawa N, Yu G, Xu L, Tambrallo L, Rodriguez NA, Stern DM, Yamashima T, Buccafusco JJ, Kawase T, Hess DC, Borlongan CV.
  • 雑誌名: Brain Res. 1286 ページ: 185-191
  • 査読あり
• [雑誌論文] Morphological changes in the visual pathway induced by experimental glaucoma in Japanese monkeys (2009)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Shimazawa M, Chen YN, Tsuruma K, Yamashima T, Araie M, Hara H.
  • 雑誌名: Exp Eye Res. 89 ページ: 246-255
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteomic identification of carbonylated proteins in the monkey hippocampus after ischemia-reperfusion (2009)
  • 著者名/発表者名: Oikawa S, Yamada T, Minohata T, Kobayashi H, Furukawa A, Tada-Oikawa S, Hiraku Y, Murata M, Kikuchi M, Yamashima T.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 46 ページ: 1472-1477
  • 査読あり
• [学会発表] 虚血性神経細胞死におけるリソソーム膜の破裂機構 -新カルパイン-カテプシン仮説の提唱- (2009)
  • 著者名/発表者名: 山嶋哲盛, 及川伸二, 小林果
  • 学会等名: 第32回日本神経科学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場 (愛知県)
  • 年月日: 2009-09-16
• [学会発表] 成体サル海馬におけるニューロン新生とGPR40 (2009)
  • 著者名/発表者名: 山嶋哲盛
  • 学会等名: 第36回日本脳科学会
  • 発表場所: 金沢大学十全講堂 (石川県)
  • 年月日: 2009-06-12
• [図書] Acute Neuronal Injury (2009)
  • 著者名/発表者名: Tonchev AB, Yamashima T.
  • 総ページ数: 250
  • 出版者: Springer Science Business Media, LLC
• [備考]
  • URL: http://web.kanazawa-u.ac.jp/~med66/
• [産業財産権] GPR40陽性骨髄幹細胞 (2010)
  • 発明者名: 山嶋哲盛
  • 権利者名: 金沢大学
  • 産業財産権番号: 特願2010-000736
  • 出願年月日: 2010-01-05