研究課題
基盤研究(B)
軟骨細胞は軟骨組織において基質に囲まれて存在する。この細胞は組織から単離して培養すると短期間のうちに細胞の形状に変化が生じ、また表現型に変化が生じて産生する基質のプロファイルが変ることが知られている。しかしその機序は明らかではなかった。本研究ではcDNAマイクロアレイによって関節軟骨細胞に発現するインテグリンのプロファイルを明らかにした上でRNAiの手法を用いて、それのインテグリンの発現を順次抑制することによって脱分化に関与するインテグリンを同定した。結果としてα5β1およびαvβ5の2種のインテグリン・ヘテロダイマーがそれぞれ脱分化の異なる局面を司っていることが明らかになった。次いでこのインテグリンの下流で脱分化過程におけるの遺伝子発現の変化に関与するシグナル伝達系の特定を試み、上記の2種のヘテロダイマーの下流でAKTおよびERKを介するシグナル系がそれぞれ脱分化過程における遺伝子発現の変化をもたらしていることが明らかになった。次に軟骨細胞の培養開始後脱分化が経時的に徐々に進んでいく機序を明らかにするためにインテグリンの活性化の程度を検討したところ、上記2種のヘテロダイマーはいずれも脱分化の過程で徐々に活性化されること、両者の活性化にはsmall GTPaseの1つRRASの活性化によるものでることが明らかになった。次にこの知見に基づいてペレット培養した関節軟骨細胞においてインテグリンの活性化を抑制したところ軟骨細胞の表現型が良く保たれ、得られた知見は軟骨の再生医療に応用しうる可能性が示された。
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