子宮筋腫発育の性ステロイド制御機構解析に基づく新しい治療法開発に向けた戦略的研究

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18390449
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 小原 範之 神戸大学, 医学部附属病院, 准教授 (70214210)
• 研究分担者: 吉田 茂樹 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (70294212) ; 中林 幸士 神戸大学, 医学系研究科, 助教 (80362789) ; 松尾 博哉 神戸大学, 保健学研究科, 教授 (60229432)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• キーワード: 子宮筋腫 / プロゲステロン受容体モデュレーター / アポトーシス / 細胞外基質蛋白 / コラーゲン

研究概要

我々は新しい子宮筋腫治療薬として期待されているプロゲステロン受容体モデュレーター(selective progesterone receptor modulator : SPRM)が子宮筋腫細胞において細胞増殖を抑制し、同時にアポトーシスを誘導することを世界に先駆けて明らかにした。今回の研究でSPRMは小胞体ストレス誘導に続いてアポトーシス関連蛋白発現に影響を及ぼしていることを示した。さらに、SPRMが子宮筋腫細胞での細胞外基質蛋白関連蛋白発現を修飾し、コラーゲン生成を抑制させることを初めて明らかにした。SPRMは子宮筋腫の細胞死を誘導し、またコラーゲン合成を抑制することで子宮筋腫発育を抑制している可能性が推測された。

研究成果

• [雑誌論文] プロゲステロンの実用化の現状 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小原範之
  • 雑誌名: 日本医事新報 No.4386 ページ: 94-95
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory mechanism of Bcl-2 in uterine leiomyomas (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohara N
  • 雑誌名: Clin Exp Obstet Gynecol 35 ページ: 1240-241
  • 査読あり
• [雑誌論文] Action of progesterone receptor modulators on uterine leiomyomas (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohara N
  • 雑誌名: Clin Exp Obstet Gynecol 35 ページ: 165-166
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective progesterone receptor modulator asoprisnil down-regulates collagen synthesis in cultured human uterine leiomyoma cells through up-regulating extracellular matrix metalloproteinase inducer (2008)
  • 著者名/発表者名: Morikawa A, Ohara N, Xu Q, Nakabayashi K, DeManno DA, Chwalisz K, Yoshida S, Maruo T
  • 雑誌名: Hum Reprod 23 ページ: 944-951
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progesterone receptor modulator CDB-2914 induces extracellular matrix metalloproteinase inducer in cultured human uterine leiomyoma cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Xu Q, Ohara N, Liu J, Amano M, Sitruk-Ware R, Yoshida S, Maruo T
  • 雑誌名: Mol Hum Reprod 14 ページ: 181-191
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective progesterone receptor modulator asoprisnil induces endoplasmic reticulum stress in cultured human uterine leiomyoma cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Xu Q, Ohara N, Liu J, Nakabayashi K, DeManno D, Chwalisz K, Yoshida S, Maruo T
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 293 ページ: E1002-E1011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative effects of SPRM asoprisnil(J867) on proliferation, apoptosis, and the expression of growth factors in cultured uterine leiomyoma cells and normal myometrial cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohara N, Morikawa A, Chen W, Wang J, DeManno DA, Chwalisz K, Maruo T
  • 雑誌名: Reprod Sci 14 ページ: 20-27
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of levonorgestrel-releasing IUS and progesterone receptor modulator PRM CDB-2914 on uterine leiomyomas (2007)
  • 著者名/発表者名: Maruo T, Ohara N, Matsuo H, Xu Q, Chen W, Sitruk-Ware R, Johansson EDB
  • 雑誌名: Contraception 75 ページ: S99-S103
  • 査読あり
• [雑誌論文] A putative role of versican in uterine leiomyomas
  • 著者名/発表者名: Ohara N
  • 雑誌名: Clin Exp Obstet Gynecol (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sex steroidal modulation of collagen metabolism in uterine leiomyomas
  • 著者名/発表者名: Ohara N
  • 雑誌名: Clin Exp Obstet Gynecol (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] Attack on uterine fibroids by progesterone receptor modulator in a cell-type specific manner (2008)
  • 著者名/発表者名: Maruo T
  • 学会等名: International Workshop on Uterine Fibroids
  • 発表場所: Germany
  • 年月日: 20081210-13
• [学会発表] Progesterone and progesterone receptor modulator in uterine leiomyoma growth. The Oxford-Kobe Biomedical Seminar (2007)
  • 著者名/発表者名: Maruo T, Matsuo H, Ohara N, Samoto T, Nakago S, Xu Q, Chen W, Wang J
  • 学会等名: International Symposium on Translational Research in Uterine Biology
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 20071129-30
• [学会発表] Effects of CDB-2914 on ECM expression in cultured leiomyoma cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Maruo T
  • 学会等名: The 91th International Committee Meeting of the Population Council
  • 発表場所: New York, USA
  • 年月日: 20071023-25
• [学会発表] Selective progesterone receptor modulator asoprisnil induces endoplasmic reticulum stress in cultured uterine leiomyoma cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Xu Q, Ohara N, Liu J, Sasaki H, Morikawa A, Yoshida S, DeManno D, Chwalisz K, Maruo T
  • 学会等名: The 20th Asian and Oceanic Congress of Obstetrics and Gynecology
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 20070921-25
• [学会発表] Progesterone and progesterone receptor modulator in uterine leiomyoma growth : their implication in reproductive health (2007)
  • 著者名/発表者名: Maruo T, Matsuo H, Samoto T, Nakago S, Xu Q, Chen W, Wang J, Ohara N
  • 学会等名: The 12th Annual Conference of the Egyptian Fertility and Sterility Society
  • 発表場所: Cairo, Egypt
  • 年月日: 20070906-07
• [学会発表] Selective progesterone receptor modulator asoprisnil induces endoplasmic reticulum stress in cultured human uterine leiomyoma cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Xu Q, Ohara N, Liu J, Morikawa A, Sasaki H, Maruo T
  • 学会等名: 第59回日本産科婦人科学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20070414-0417
• [学会発表] 子宮筋腫における選択的プロゲステロン受容体モデュレーターJ867のコラーゲン関連タンパク発現への影響の検討 (2007)
  • 著者名/発表者名: 森川哲、小原範之、中林幸士、丸尾猛
  • 学会等名: 第59回日本産科婦人科学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20070414-0417
• [学会発表] プロゲステロン受容体モデュレーターならびにGnRH antagonistによるヒト子宮筋腫細胞発育制御機構の解析 (2007)
  • 著者名/発表者名: 小原範之
  • 学会等名: 第59回日本産科婦人科学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20070414-0417
• [学会発表] Comparative effects of SPRM asoprisnil(J867)on the proliferation, apoptosis and the expression of growth factors and ECM in cultured uterine leiomyoma cells and normal myometrial cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Maruo T, Ohara N, Morikawa A, Chen W, Wang J, DeManno D, Chwalisz K
  • 学会等名: The 8th International Conference on the Extracellular Matrix of the Female Reproductive Tract
  • 発表場所: Maui, Hawaii, USA
  • 年月日: 20061111-13
• [学会発表] In vitro effects of progesterone and progesterone receptor modulator on uterine leiomyoma growth (2006)
  • 著者名/発表者名: Maruo T, Ohara N, Matsuo H, Nakago S, Yamada T, Chen W, Xu Q, Wang J, Sitruk-Ware R, Johansson EDB
  • 学会等名: The XVIII FIGO World Congress of Gynecology and Obstetrics
  • 発表場所: Kuala Lumpur, Malaysia
  • 年月日: 20061105-10
• [学会発表] Progesterone receptor modulator(CDB-2914) induces apoptosis and inhibits proliferation and VEGF expression in cultured uterine leiomyoma cells but not in cultured normal myometrial cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Maruo T, Ohara N, Xu Q, Chen W, Sitruk-Ware R, Johansson EDB
  • 学会等名: The XVIII FIGO World Congress of Gynecology and Obstetrics
  • 発表場所: Kuala Lumpur, Malaysia
  • 年月日: 20061105-10
• [学会発表] Comparative effects of progesterone and PRM CDB-2914 on cultured uterine leiomyoma cells and myometrial cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Maruo T, Matsuo H, Ohara N, Xu Q, Chen W, Sitruk-Ware R, Johansson EDB
  • 学会等名: The 89th International Committee Meeting of the Population Council
  • 発表場所: New York, USA
  • 年月日: 20061027-28
• [学会発表] Effects of CDB-2914 on PR-A and PR-B in leiomyoma and normal myometrium (2006)
  • 著者名/発表者名: Maruo T
  • 学会等名: The 89th International Committee Meeting of the Population Council
  • 発表場所: New York, USA
  • 年月日: 20061024-26
• [学会発表] Progesterone and selective progesterone receptor modulator in uterine leiomyoma growth (2006)
  • 著者名/発表者名: Maruo T, Matsuo H, Samoto T, Shimomura Y, Kurachi O, Nakago S, Yamada T, Xu Q, Chen W, Wang J, Ohara N
  • 学会等名: The 92th Annual Congress of the Korean Society of Obstetrics and Gynecology
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 20060930-1001
• [学会発表] SPRM asoprisnil(J867)inhibits the proliferation and induces apoptosis in cultured uterine leiomyoma cells but not in cultured normal myometrial cells (2006)
  • 著者名/発表者名: Maruo T, Ohara N, Chen W, Wang J, DeManno D, Chwalisz K
  • 学会等名: The 12th World Congress of Gynecological Endocrinology
  • 発表場所: Florence, Italy
  • 年月日: 20060502-05
• [学会発表] プロゲステロン受容体モデュレーターCDB-2914は培養子宮筋腫細胞におけるVEGF, adrenomedullinとその受容体発現を抑制する (2006)
  • 著者名/発表者名: 徐沁、小原範之、佐々木紘子、陳衛、丸尾猛
  • 学会等名: 第58回日本産科婦人科学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20060422-0425
• [学会発表] 選択的プロゲステロン受容体モデュレーターJ867は組織選択的に培養子宮筋腫細胞の増殖を阻害し、アポトーシスを誘導する (2006)
  • 著者名/発表者名: 森川哲、小原範之、陳衛、王佳茵、丸尾猛
  • 学会等名: 第58回日本産科婦人科学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20060422-0425
• [学会発表] Progesterone and selective progesterone receptor modulator in uterine leiomyoma growth.International Seminar in Reproductive Endocrinology (2006)
  • 著者名/発表者名: Maruo T, Matsuo H, Xu Q, Chen W, Wang J, Ohara N
  • 発表場所: Siena, Italy
  • 年月日: 2006-02-28
• [図書] Translational research in uterine biology (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohara N, Xu Q, Matsuo H, Maruo T
  • 総ページ数: 161-178
  • 出版者: Elsevier, Amsterdam, Progesterone and progesterone receptor modulator in uterine leiomyoma growth
• [図書] 子宮筋腫とSPRM : 子宮筋腫治療の新戦略. Annual Review 糖尿病・代謝・内分泌 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小原範之、丸尾猛
  • 総ページ数: 198-204
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 子宮筋腫研究の最近の話題と今後の展望. 子宮筋腫の臨床 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小原範之、丸尾猛
  • 総ページ数: 246-251
  • 出版者: メジカルビュー社