| 研究概要 |
侵襲微生物に特有の構造をパターン認識して生体防御に当たる自然免疫系が注目されている。本研究では口腔粘膜の自然免疫系について検討して、次の様な知見を得た。1)口腔上皮細胞を始めとする様々な組織の計16株のヒト上皮細胞の大多数が、細胞表層にToll-like receptor(TLR)2ならびに4、細胞内にTLR3,7,NOD1ならびにNOD2を発現しているが、対応する合成リガンドで刺激しても炎症性サイトカイン産生を誘導しない。他方、抗菌因子である4種のペプチドグリカン(PGN)認識タンパク(PGRP-L,Iα,Iβ,S)ならびにβ-2デイフェンシンは高レベルに産生する。これらの知見は細菌と接する機会の多い上皮細胞は過剰な炎症・免疫応答を回避し、専ら抗菌因子を産生することを示唆している。2)さらに口腔上皮細胞ではTLR系とNOD系リガンドを組み合わせて刺激すると相乗的な抗菌因子産生が認められた。3)これまでの報告では、NOD1を活性化するPGNの最小有効構造はiE-DAP[γ-D-glutamyl-meso-diaminopimelic acid(γ-D-Glu-meso-DAP)]とされてきたが、我々は化学合成した各種光学異性体を供試して、meso-DAPないし類縁のmeso-lanthionine単独でも口腔上皮細胞を始めとするヒト上皮系細胞のNOD1を活性化することを証明した。ちなみに、膜透過性を高める処理を施すと本来不応答の細胞もmeso-DAPに応答する。即ち、meso-DAP構造はNOD1活性化に必要にして充分な構造で、D-Gluは細胞膜を通過するために必要と考えられる。4)他方、通常は微生物と遮断されている歯肉線維芽細胞はTLR1〜9、NOD1ならびにNOD2を発現して、対応するリガンド刺激に応じて炎症性サイトカインを産生する。
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