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2006 年度 実績報告書

細胞分裂制御遺伝子を分子標的とした口腔癌の診断と治療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 18390545
研究機関札幌医科大学

研究代表者

時野 隆至  札幌医科大学, 医学部, 教授 (40202197)

研究分担者 平塚 博義  札幌医科大学, 医学部, 教授 (50165180)
荻 和弘  札幌医科大学, 医学部, 助手 (40433114)
キーワード薬剤感受性 / 細胞周期 / ユビキチンリガーゼ / トランスレーショナル リサーチ
研究概要

がんでは,しばしば細胞周期のチェックポイントに関与する遺伝子の異常が知られている.我々は,がんにおいてCHFR遺伝子の異常メチル化による高頻度のサイレンシングを報告した(Proc Natl Acad Sci USA,2003).CHFRはE3ユビキチンリガーゼで,G2期から分裂期前期において,微小管ストレスがあった際のチェックポイントに関与する.本研究では,微小管阻害剤感受性予測への応用や分子標的としての可能性について検討した.さらに,ノックアウトマウス作成による個体における機能解析や発がんにおける役割の解析を開始した.
1.CHFR遺伝子のメチル化を指標とした微小管阻害剤感受性の予測
CHFRが異常メチル化を示すがん細胞株はdocetaxelなどの微小管阻害剤により誘導されるアポトーシスに高い感受性を示した.口腔扁平上皮癌臨床例の術前化学療法においても,CHFRの異常メチル化は、docetaxelによるネオアジュバント治療の感受性予測に有用であった.CHFRが正常に機能している腫瘍細胞は,微小管阻害剤投与によりG2期に停止してしまい薬剤抵抗性を示す.そこで,CHFRをノックダウンすることにより微小管阻害剤の作用を増強することが可能かを検討した.CHFR発現をノックダウンする目的で、CHFR発現陽性の細胞株にshRNAベクターを導入したところ,微小管阻害剤処理後のmitotic indexの増加や薬剤感受性の増強を認めた.これらの結果より,CHFRは微小管阻害剤の感受性を増強する重要な分子標的と考えられた.
2.CHFRノックアウトマウスの作成
CHFR(-/-)マウスは正常に発生し,CHFRは個体の発生には必須でないことが示唆された.CHFR(-/-)マウス由来MEFは,docetaxel処理により8N細胞の出現アポトーシスの増強を認めた.CHFRが染色体の安定性保持に重要であることが示唆された.

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2007 2006

すべて 雑誌論文 (10件)

  • [雑誌論文] Identification of DFNA5 as a target of epigenetic inactivation in gastric cancer.2007

    • 著者名/発表者名
      K.Akino
    • 雑誌名

      Cancer Science 98・1

      ページ: 88-95

  • [雑誌論文] Frequent epigenetic inactivation of SFRP genes and constitutive activation of Wnt signaling in gastric cancer.2007

    • 著者名/発表者名
      M.Nojima
    • 雑誌名

      Oncogene (印刷中)

  • [雑誌論文] Ku70 and poly(ADP-ribose) polymerase-1 competitively regulate beta-catenine and T-cell factor-4-mediated gene transactivation : possible linkage of DNA damage recognition and Wnt signaling.2007

    • 著者名/発表者名
      M.Idogawa
    • 雑誌名

      Cancer Research 67・3

      ページ: 911-918

  • [雑誌論文] Comparative genome analysis identifies the vitamin D receptor gene as a direct target of p53-mediated transcriptional activation.2006

    • 著者名/発表者名
      R.Maruyama
    • 雑誌名

      Cancer Research 66・9

      ページ: 4574-4583

  • [雑誌論文] Genetic, epigenetic and clinicopathological features of gastric cancers with CpG island methylator phenotype and association to Epstein-Barr virus.2006

    • 著者名/発表者名
      M.Kusano
    • 雑誌名

      Cancer 106・7

      ページ: 1467-1479

  • [雑誌論文] Epigenetic inactivation of TCF2 in ovarian cancer and various cancer cell lines.2006

    • 著者名/発表者名
      K.Terasawa
    • 雑誌名

      British J Cancer 94・6

      ページ: 914-921

  • [雑誌論文] Epigenetic inactivation of the candidate tumor suppressor gene HOXB13 in human renal cell carcinama.2006

    • 著者名/発表者名
      H.Okuda
    • 雑誌名

      Oncogene 25・12

      ページ: 1733-1742

  • [雑誌論文] Activation of the ribosomal protein L13 gene in human gastrointestinal cancer.2006

    • 著者名/発表者名
      T.Kobayashi
    • 雑誌名

      Int J Molecular Medicine 18・1

      ページ: 161-170

  • [雑誌論文] Antiangiogenic potency of BAI1 in vivo : Implications for gene therapy treatment of human glioblastomas.2006

    • 著者名/発表者名
      X.Kang
    • 雑誌名

      Cancer Gene Therapy 13・4

      ページ: 385-392

  • [雑誌論文] Unique domain functions of p63 isotypes that differentially regulate distinct aspects of epidermal homeostasis.2006

    • 著者名/発表者名
      K.E.King
    • 雑誌名

      Carcinogenesis 27・1

      ページ: 53-63

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公開日: 2008-05-08   更新日: 2016-04-21  

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