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ニーマンピック病は、脂質代謝輸送の異常により脂質が神経細胞体に蓄積し、細胞死を誘導する神経変性疾患である。原因遺伝子としてNPC1、NPC2が同定されており、同疾患患者では、これら遺伝子の欠損あるいは変異が認められる。NPC1は、脂質のエンドソームからゴルジ間の輸送に関与していると考えられている。NPC1の変異は、本疾患の約95%の患者に認められ、その内の脂質との結合ドメインの変異については、脂質との結合が障害されるため、脂質輸送が阻害されることが知られている。一方、細胞内ドメインにも高頻度に変異が認められるが、同変異による脂質輸送障害の機序は不明である。
本研究では、NPC1の細胞内ドメイン変異によるニーマンピック病発症のメカニズムを明らかにすること目的として行った。その結果、細胞内変異型NPC1の320番目のセリンがCdk5によりリン酸化されることをin vitroで明らかにした。また同部位のリン酸化を特異的に認識する抗体を作製し、ニーマンピック病患者から樹立された細胞内ドメイン変異型NPC1発現している線維芽細胞におけるNPC1のリン酸化について検討した。すると同細胞においてNPC1のリン酸化が認められた。このリン酸化は、Cdk5阻害剤を添加することにより抑制された。一方、正常NPC1発現線維芽細胞では、NPC1の320番目セリンのリン酸化は検出されなかった。ニーマンピック病患者から樹立された細胞内ドメイン変異型NPC1は、Cdk5によりリン酸化されることによりミトコンドリアへの輸送が阻害されることが生細胞イメージングにて明らかになった。
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