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ハンチントン病(Huntington Disease;HD)はハンチンチンのN末端領域に存在するポリグルタミン(poly Q)の伸長が原因である。我々はHDモデルマウスおよび患者の線条体で発現が顕著に低下する分子としてナトリウムチャネルβ4サブユニット(β4)を同定した。β4は新規の分子で、その機能およびHDにおける発現低下の意義はまだ明らかにされていない。本年度はβ4の機能をNeuro2a細胞で検討した。β4をNeuro2aで発現すると神経突起が伸長し、フィロポディア様突起(主にF-アクチンで構成され、樹状突起フィロポディアに良く似た突起)が著しく増加した。最近我々はβ-site APP cleaving enzyme 1(BACE1)の新規の基質としてβ4を同定したのでBACE1による切断がβ4の機能に与える影響を検討した。BACE1とβ4をNeuro2a細胞に共発現するとβ4のみを発現した細胞と比較して神経突起はわずかに伸長したが、フィロポディア様突起は減少した。またβ4-CTF(BACE1に切断されたβ4のC末端)を導入すると、神経突起は伸長したが、フィロポディア様突起は増加しなかった。この結果はBACE1とβ4を共発現した結果と一致した。以上の結果からβ4は神経細胞の形態に関与し、BACE1がその機能を調節していることがわかった。これまでβ4は電位依存性ナトリウムチャネルの活性本体であるαサブユニットに結合し、その活性を制御することが主なはたらきであると考えられてきた。本研究でβ4は神経突起伸長活性があることから接着分子としての機能を持ち、神経細胞の形態に関与していること、HDにおけるβ4の発現低下が神経突起変性に深く関係する可能性が示唆された。
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