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2006 年度 実績報告書

神経系に対するHGFの機能とその作用分子機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号 18500294
研究種目

基盤研究(C)

研究機関大阪大学

研究代表者

船越 洋  大阪大学, 医学系研究科, 助教授 (40273685)

研究分担者 中村 敏一  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00049397)
キーワード肝細胞増殖因子(HGF) / c-Met / 神経変性疾患 / ALS / 脳虚血 / オリゴデンドロサイト / トランスジェニックマウス / 遺伝子治療
研究概要

HGFは、肝細胞増殖の本体として分離・精製・クローニングされた日本オリジナルな細胞増殖因子である(Nakamura T et al., Nature 1989)。
本研究プロジェクトにおいて、私達はHGFの多彩な機能の中で特にHGFの神経系における機能に焦点をあて研究を施行した。本年度は、まずHGFの示す強力な神経栄養活性に基づく多彩な神経疾患への治療効果の解析を行なった。次いで、HGFの神経栄養活性の作用分子機序について解析を施行した。その結果、HGFは、これまでに報告のある脳虚血や筋萎縮性側索硬化症(ALS)に加えて、神経引き抜き損傷(Hayashi et al., 1996)や、他の神経変性疾患モデル動物に対しても治療効果をもつことを明らかとした。
HGFの神経栄養活性を示す分子機構としては、従来明らかとなっているカスパーゼを介したアポトーシスを抑制する機構に加えて、カスパーゼを介さないアポトーシスを調節する際重要とされるアポトーシス誘導因子(Apoptosis-inducing factor : AIF)の核内移行を抑制する機構も介することを明らかにした(Nishimura et al., 2006)。HGFは脳虚血で惹起されるpoly(ADP-ribose)polymerase(PARP)とp53の誘導を抑制することから、HGFはPARP/p53/AIFカスケードの抑制を介して脳虚血時の酸化ストレスを軽減し神経細胞保護に機能する分子機構があることを初めて明らかとした。
このようにHGFの神経栄養活性に関する機能解析が進む一方で、HGFの神経細胞以外の神経系細胞における機能、例えばグリア細胞のなかでもオリゴデンドロサイトやその前駆細胞(OPC)に対するHGFの機能はほとんど明ちかとされていない。本研究において、HGFとその受容体の発生過程に於ける発現、機能解析を施行した結果、HGFは発生過程でOPCとオリゴデンドロサイトの両細胞にシグナルを入れ、OPCの増殖をうながす一方、その分化を調節することが初めて明らかとなった。この結果は、HGF蛋白質投与と、その機能中和抗体の脳定位投与で詳細に解析した(Ohya et al., 2007, in press)。
HGFの神経疾患に対する遺伝子治療については、HSV1ベクターを用いた骨髄間質細胞移植およびアデノウイルスベクターの投与方法を用いその効果を確認した(Zhao et al., 2006; Hayashi et al., 2006)。

  • 研究成果

    (13件)

すべて 2007 2006

すべて 雑誌論文 (13件)

  • [雑誌論文] Hepatocyte growth factor (HGF) promotes oligodendrocyte progenitor cell proliferation and inhibits its differentiation during postnatal development in the rat2007

    • 著者名/発表者名
      Ohya W et al.
    • 雑誌名

      Brain Res (In press)

  • [雑誌論文] ALSに対する新しい治療薬としてのHGF研究2007

    • 著者名/発表者名
      船越 洋 他
    • 雑誌名

      難病と在宅ケア 6月号(In press)

  • [雑誌論文] HGFの神経疾患治療効果2007

    • 著者名/発表者名
      船越 洋 他
    • 雑誌名

      Clinical Neuroscience 25巻・5号(In press)

  • [雑誌論文] HGFの神経保護作用機序2007

    • 著者名/発表者名
      船越 洋 他
    • 雑誌名

      Clinical Neuroscience 25巻・6号(In press)

  • [雑誌論文] The Frontiers in Medical Sciences『神経変性疾患のサイエンス』2007

    • 著者名/発表者名
      船越 洋 他
    • 雑誌名

      南山堂 (In press)

  • [雑誌論文] Prevention of apoptosis-inducing factor translocation is a possible mechanism for protective effects of hepatocyte growth factor against neuronal cell death in the hippocampus after transient forebrain ischemia.2006

    • 著者名/発表者名
      Niimura et al.
    • 雑誌名

      J Cereb Blood Flow Metab 26

      ページ: 1354-1365

  • [雑誌論文] Novel therapeutic strategy for stroke in rats by bone marrow stromal cells and ex vivo HGF gene transfer with HSV-1 vector.2006

    • 著者名/発表者名
      Zhao MZ et al.
    • 雑誌名

      J Cereb Blood Flow Metab 26

      ページ: 1176-1188

  • [雑誌論文] Effects of hepatocyte growth factor on phosphorylation of extracellular signal-regulated kinase and hippocampal cell death in rats with transient forebrain ischemia.2006

    • 著者名/発表者名
      Niimura M et al.
    • 雑誌名

      Eur J Pharmacol 535

      ページ: 114-124

  • [雑誌論文] Possible role of scavenger receptor SRCL in the clearance of amyloid-beta in Alzheimer's disease.2006

    • 著者名/発表者名
      Nakamura K et al.
    • 雑誌名

      J Neurosci Res 84

      ページ: 874-890

  • [雑誌論文] Hepatocyte growth factor in mouse soleus muscle increases with reloading after unloading.2006

    • 著者名/発表者名
      Tanaka M et al.
    • 雑誌名

      J Phys Ther Sci 18

      ページ: 33-41

  • [雑誌論文] Hepatocyte growth factor attenuates cerebral ischemia-induced increase in permeability of the blood-brain barrier and decreases in expression of tight junctional proteins in cerebral vessels.2006

    • 著者名/発表者名
      Date I et al.
    • 雑誌名

      Neurosci Lett 407

      ページ: 141-145

  • [雑誌論文] Adenoviral gene transfer of hepatocyte growth factor prevents death of injured adult motoneurons after peripheral nerve avulsion.2006

    • 著者名/発表者名
      Hayashi Y et al.
    • 雑誌名

      Brain Res 1111

      ページ: 187-195

  • [雑誌論文] The protective effect of hepatocyte growth factor against cell death in the hippocampus after transient forebrain ischemia is related to the improvement of apurinic/apyrimidinic endonuclease/redox factor-1 level and inhibition of NADPH oxidase activity.2006

    • 著者名/発表者名
      Niimura M et al.
    • 雑誌名

      Neurosci Lett 407

      ページ: 136-140

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公開日: 2008-05-08   更新日: 2016-04-21  

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