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2006 年度 実績報告書

薬物依存成立関連生体因子の同定と遺伝性相違解析によるテーラーメイド医療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 18500302
研究種目

基盤研究(C)

研究機関川崎医科大学

研究代表者

桂 昌司  川崎医科大学, 医学部, 講師 (80204452)

研究分担者 芝崎 真裕  川崎医科大学, 医学部, 助手 (80412162)
大熊 誠太郎  川崎医科大学, 医学部, 教授 (30152086)
キーワード薬物依存 / 依存性薬物 / 高電位開口性カルシウムチャネル / Ca^<2+>センサー蛋白 / 細胞内カルシウム濃度 / 初代培養神経細胞 / 報酬効果 / リアノジン受容体
研究概要

薬物依存症に対する新規治療・予防薬の開発に必要な基礎的成績を得ることを目的として、精神依存モデル動物において認められるL型高電位開口性カルシウムチャネル(HVCC)機能の亢進作用に対して、影響を与える生体因子の発現変化について検討した。精神依存成立時に認められるHVCCの機能亢進は、L型HVCCα1およびα2/δサブユニットのリン酸化に伴う調節は関与しないこと、細胞内リアノジン受容体機能亢進に伴う細胞内Ca^<2+>濃度の上昇、つまりCa^<2+>-induced Ca^<2+> releaseが重要な役割を担っていることが判明した。さらに、リアノジン受容体機能を一過性に抑制させた動物では、依存性薬物による報酬効果およびL型HVCCの機能亢進作用は減弱・消失することが観察された。したがって、依存性薬物による神経細胞内のCa^<2+>動態変化には、小胞体による調節機構が極めて重要であると考えられることから、これら変化に連関する細胞内機能性蛋白質を検索したところ、フォスファチジルイノシトールキナーゼ類の活性化が関与していることが判明した。つぎに、神経細胞における依存性薬物曝露後の細胞内Ca^<2+>センサー蛋白の動態変化について検討したところ、これら蛋白の細胞膜側への一過性の局在変化が、リアノジン受容体の機能亢進に先行して生じることが明らかとなった。本研究の結果から、依存性薬物によるL型HVCCの機能亢進と、これに続くリアノジン受容体の機能亢進進を介した細胞内Ca^<2+>の動態変化が、薬物依存形成に重要な役割を担っていることが明らかとなった。またこれら疾患に至る神経化学的な共通経路としてリアノジン受容体の機能亢進が極めて重要であることが判明した。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2007 2006

すべて 雑誌論文 (6件)

  • [雑誌論文] 細胞内カルシウム動態変化からみたアルコール精神依存および身体依存形成2007

    • 著者名/発表者名
      桂 昌司
    • 雑誌名

      日本アルコール・薬物医学会雑誌 42

      ページ: 59-66

  • [雑誌論文] Increase in diazepam binding inhibitor expression by sustained morphine exposure is mediated via μ-opioid receptors in mouse cerebral cortical neurons.2007

    • 著者名/発表者名
      Shibasaki, M.
    • 雑誌名

      Journal of Neuroscience Research (In press)

  • [雑誌論文] Expression of β-adrenergic receptor up-regulation is mediated by two different processes.2006

    • 著者名/発表者名
      Ohkuma, S.
    • 雑誌名

      Brain Research 1112

      ページ: 114-125

  • [雑誌論文] Increase in expression of α1 and α2/δ1 subunits of L-type high voltage-gated calcium channels after sustained ethanol exposure in cerebral cortical neurons.2006

    • 著者名/発表者名
      Katsura, M.
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences 102

      ページ: 221-230

  • [雑誌論文] Up-regulated L-type high voltage-gated calcium channels cause increase in diazepam binding inhibitor induced by sustained morphine exposure in mouse cerebrocortical neurons.2006

    • 著者名/発表者名
      Shibasaki, M.
    • 雑誌名

      Life Science 80

      ページ: 166-172

  • [雑誌論文] First phase of glucose-stimulated insulin secretion from MIN 6 cells does not always require extracellular calcium influx.2006

    • 著者名/発表者名
      Shigeto, M.
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences 101

      ページ: 293-302

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公開日: 2008-05-08   更新日: 2016-04-21  

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