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2007 年度 実績報告書

薬物依存成立関連生体因子の同定と遺伝性相違解析によるテーラーメイド医療への応用

研究課題

研究課題/領域番号 18500302
研究機関川崎医科大学

研究代表者

桂 昌司  川崎医科大学, 医学部, 准教授 (80204452)

研究分担者 芝崎 真裕  川崎医科大学, 医学部, 助教 (80412162)
大熊 誠太郎  川崎医科大学, 医学部, 教授 (30152086)
キーワード薬物依存 / 報酬効果 / L型高電位開口性カルシウムチャネル / α1Cサブユニット / β3サブユニット / Ca^<2+>誘発Ca^<2+>放出 / リアノジン受容体 / IP3受容体
研究概要

薬物依存症に対する新規治療・予防薬の開発に必要な基礎的成績を得ることを目的として、昨年度の本研究により認められた、精神依存モデル動物におけるL型高電位開口性カルシウムチャネル(HVCC)機能の亢進作用に対レて影響を与える生体因子の発現変化について引き続き検討した。精神依存成立時に認められるHVCCの機能亢進は、L型HVCCα1Cおよびα2/δサブユニットの発現増加を伴うこと、細胞内リアノジン受容体およびIP3受容体の機能充進に伴う細胞内Ca2+濃度の上昇、つまりCa^<2+>-induced Ca^<2+>releaseが重要な役割を担っていることが判明した。さらに、リアノジン受容体もしくはIP3受容体機能を選択的拮抗薬の併用により一過性に抑制させた動物では、依存性薬物による報酬効果およびL型HVCCの機能充進作用は減弱・消失すること、さらに、依存性薬物を連続曝露した神経細胞における30mM KCI刺激に伴う[^<45>Ca^<2+>]流入およびα1CHVCCサブユニット発現の増加は、いずれもリアノジン受容体およびIP3受容体遮断薬の併用により完全に抑制された。したがって、依存性薬物による神経細胞内のL型HVCCの機能克進には、小胞体による調節機構が極めて重要であることが判明した。つぎに、これら変化に連関する細胞内機能性蛋白質を検索したところ、β3HVCCサブユニットおよびフォスファチジルイノシトールキナーゼ類の活性化が関与していることが判明した。本研究の結果から、依存性薬物によるL型HVCCの機能亢進と、これに続く小胞体機能亢進を介した細胞内Ca^<2+>の動態変化と、これに続くHVCC adaptor蛋白質の局在変化が薬物依存形成に重要な役割を担っていることが明らかとなった。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2008 2007

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Up-regulation of L-type high voltage-gated calcium channel subunits by sustained exposure to 1,4-and 1,5-benzodiazepines in cerebrocortical neuron2007

    • 著者名/発表者名
      Katsura M.
    • 雑誌名

      Journal of Neurochemistry 103

      ページ: 2518-2828

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Increase in expression of α1 and α2/δ1 subunits of L-type high voltage-gated calcium hannels after sustained ethanol exposure in cerebral cortical neurons2007

    • 著者名/発表者名
      Katsura M.
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Science 102

      ページ: 221-230

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Changes in intracellular calcium dynamics observed during the development of alcohol psychological and physical dependence2007

    • 著者名/発表者名
      Katsura M.
    • 雑誌名

      Nikon Arukoru Yakubutsu Igakkai Zasshi 42

      ページ: 59-66

    • 査読あり
  • [学会発表] Functional involvement of high voltage gated calcium channel(HVCC)B subunits in alcohol(EtOH)psychological dependence2008

    • 著者名/発表者名
      Katsura M.
    • 学会等名
      The 81th Annual Meeting of The Japanese Pharmacological Society
    • 発表場所
      Yokohama,Japan
    • 年月日
      2008-03-18

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公開日: 2010-02-04   更新日: 2016-04-21  

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