| 研究課題/領域番号 |
18500302
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 研究分野 |
神経化学・神経薬理学
|
|---|
| 研究機関 | 川崎医科大学 |
|---|
研究代表者 |
桂 昌司 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (80204452)
|
|---|
| 研究分担者 |
芝崎 真裕 川崎医科大学, 医学部, 助教 (80412162)
大熊 誠太郎 川崎医科大学, 医学部, 教授 (30152086)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2006 – 2007
|
| キーワード | 薬物依存 / 報酬効果 / リアノジン受容体 / IP3受容体 / α1Cサブユニット / β3サブユニット / Ca^<2+>誘発Ca^<2+>放出 / 高電位開口性カルシウムチャネル |
|---|
| 研究概要 |
薬物依存症に対する新規治療・予防薬の開発に必要な基礎的成績を得ることを目的として、精神依存モデル動物におけるL型高電位開口性カルシウムチャネル(HVCC)機能の亢進作用に対して影響を与える生体因子の発現変化について検討した。精神依存成立時に認められるHVCCの機能亢進は、L型HVCC α1Cおよびα2/δサブユニットの発現増加を伴うこと、細胞内リアノジン受容体およびIP3受容体の機能亢進に伴う細胞内Ca^<2+>濃度の上昇、つまりCa^<2+>-induced Ca^<2+> releaseが重要な役割を担っていることが判明した。さらに、リアノジン受容体もしくはIP_3受容体機能を選択的拮抗薬の併用により一過性に抑制させた動物では、依存性薬物による報酬効果およびL型HVCCの機能亢進作用は減弱、消失すること、さらに、依存性薬物を連続曝露した神経細胞における30 mM KCl刺激に伴う[^<45>Ca^<2+>]流入およびα1C HVCCサブユニット発現の増加は、いずれもリアノジン受容体およびIP_3受容体遮断薬の併用により完全に抑制された。したがって、依存性薬物による神経細胞内のL型HVCCの機能元進には、小胞体による調節機構が極めて重要であることが判明した。つぎに、これら変化に連関する細胞内機能性蛋白質を検索したところ、β3 HVCCサプユニットおよびフォスファチジルイノシトールキナーゼ類の活性化が関与していることが判明した。本研究の結果から、依存性薬物によるL型HVCCの機能亢進と、これに続く小胞体機能亢進を介した細胞内Ca^<2+>の動態変化と、これに続くHVCC adaptor蛋白質の局在変化が薬物依存形成に重要な役割を担っていることが明らかとなった。
|
