| 研究概要 |
肝臓における薬物代謝酵素誘導は、薬物代謝における主経路の一つであるが、近年、肝臓での薬物代謝酵素誘導が肝以外の増加へ各種毒性を示す例が指摘されている。申請者らは、今までの研究において、エストロゲン代謝経路と共通の薬物代謝酵素を誘導する化学物質が、エストロゲン代謝を変調させ、ホルモン依存性器官の発癌を修飾する可能性を研究してきた。肝臓の薬物代謝酵素を介したエストロゲン代謝の変調による毒性経路は、その機序において不明な点が多く、新しい毒性発現機序の一つになりうると考えられる。エストロゲン代謝に関わる薬物代謝酵素としてCytochrome P450(CYP)1B1の関与が報告されている。またエストロゲン代謝において肝臓では、エストロゲン活性が低く、発がん性のない2-hydroxyestradial(2HE)への代謝が主経路であり、エストロゲン活性を有し親化合物より発がん性の強い4-hydroxyestradiol(4HE)への経路は通常では主でないと考えられており、我々の今までの研究では、肝臓中のCYP1A、3A2とともに1B1の発現の増加が認められている。
本研究は、今までの研究をさらに推し進め、ステロイド合成・代謝変調に関与する肝臓のcyotrome P450(CYPs)薬物代謝酵素誘導が肝臓以外の臓器へ発癌を含む毒性を誘発する新たな毒性経路となる可能性を検索し、その主役とする薬物代謝酵素を特定するために実施した。とくに、平成18年度においては、P450薬物代謝酵素の中でエストロゲン代謝変調に最も関わっている酵素の検索および肝臓以外におけるその酵素の発現について検索した。
平成18年度の研究では、検索化学物質としてCYPs誘導を介した肝臓の4HEへの代謝を増加させ子宮癌発生を促進することが明らかなIndole 3 carbinol(I3C)を選んだ。13Cをラットに混餌投与し、肝臓および子宮におけるCYPs酵素(1A1,1A2,1B1および3A2)誘導の有無をmRNAおよび免疫組織化学染色による蛋白発現レベルで検索した結果、肝臓におけるこれらの酵素の誘導は認められたものの、子宮局所での発現の変動は認められなかった。また肝臓において2HEよび4HE水酸化酵素の増加が認められた。
これらのことから、子宮局所でなく、肝臓におけるCYPsの誘導を介したエストロゲンが子宮発癌に関与していると考えられた。またエストロゲン代謝に関連するCYPsの種類について、CYP1Aおよび3A2などはフェノバルビタールなど多くの肝毒性物質で誘発されるがエストロゲン代謝変調は認められないことから、CYP1B1がエストロゲン代謝に関わるCYPとして最も注目すべきであると結論した。
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