|
脂質ラフトとT細胞機能の関連を「加齢に伴うT細胞の活性化能の低下」に着目して解析した。T細胞の機能発現には抗原受容体(TCR)を介したシグナル伝達が重要な役割を担っている。このTCRシグナリングは細胞膜ラフトに集積する分子群によって「正」「負」の制御を受けている。CD4+およびCD8+T細胞を用いた解析によって、「負」の制御に関わるラフト局在のアダプター分子であるPAG(phosphoprotein associated with glycosphingolipid-enriched microdomains)が老齢マウスの細胞で著しく減少していることを明らかにした。このPAGの減少はT細胞の増殖能の低下と並行していることから、加齢に伴うT細胞の機能低下と関連している可能性が示唆された。また、PAGの減少がT細胞に特有の変化であること、および、mRNA発現量の低下がPAG減少の原因の一つであることが示された。さらに、PAGの減少により、活性化初期反応を「負」に制御するチロシンキナーゼCskのラフトへの集積量の低下が認められた。このことから、老齢マウスT細胞ではCskによるSrc-ファミリーキナーゼ活性の調節に異常を来している可能性が考えられる。以上の結果から、ラフトにおける「負」の制御系の変化が加齢に伴うT細胞機能低下の原因のひとつであることが示唆された。また、シグナル伝達関連タンパク質だけでなく、ラフト構成脂質の組成や局在様式もラフトにおけるシグナル伝達を規定する要因と考えられる。そこで、ラフトの主要構成成分であるコレステロールのシグナル伝達への関与を解析するために、細胞膜外葉・内葉におけるその局在様式を解析する方法の開発を併せて行った。
|
