研究課題
基盤研究(C)
脂質メディエーターを初めとするいくつかの情報伝達物質では、細胞内での生合成過程、その標的レセプターに結合した以降のシグナル伝達経路についての解析は良く進んでいるが、生成された細胞からどのような機構で分泌されるのかが未だによく分かってないものが存在する。私は、これが情報伝達におけるmissing-linkの1つであると捉え、このような放出機構の分かっていない情報伝達物質が特定の輸送体によって細胞外に放出されているのではないかとの仮定のもと、その放出機構を詳細に検討すると共に、輸送体本体の同定を目指した。その中で血液中に存在する重要な脂質メディエーターであるスフィンゴシン1リン酸(S1P)の血小板活性化に伴う細胞外への放出にABCA型と性質の似た輸送体が関与することを明らかにした。さらに、リンパ管から血管へのリンパ球の移行に必要なS1Pの濃度勾配形成の中心的役割を担う赤血球からのS1P放出も輸送体が関与するが、血小板とは異なり活性化の刺激が必要ないことを明らかにした。さらに、赤血球の反転膜を用いることで、S1Pの輸送活性を直接測定できる系を確立した。S1PはATP濃度依存的に輸送され、その輸送はABCA型輸送体の阻害剤であるGlybrideによって阻害された。これは血小板の輸送体の性質と似ており、ABCA型の輸送体の関与が示唆された。そこで、ABC輸送体のA型ファミリーに属するオーファン輸送体の中からABCA7が血小板に強く発現することを見いだした。これまでにABCA7ノックアウトマウスの構築に成功し、このマウスは生殖能力や形態上に顕著な異常がないことを確認した。
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