• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2006 年度 実績報告書

新規脂質シグナル伝達複合体の発見と解析

研究課題

研究課題/領域番号 18570132
研究種目

基盤研究(C)

研究機関札幌医科大学

研究代表者

坂根 郁夫  札幌医科大学, 医学部, 助教授 (10183815)

研究分担者 加納 英雄  札幌医科大学, 医学部, 教授 (70045475)
今井 伸一  札幌医科大学, 医学部, 助手 (20213209)
甲斐 正広  札幌医科大学, 医学部, 助手 (80260777)
安田 智  札幌医科大学, 医学部, 助手 (20381262)
キーワードジアシルグリセロールキナーゼ / 上皮増殖因子受容体 / プロテインキナーゼC / アポトーシス / NF-κB / Rac1 / β2-カイメリン / ホスファチジン酸ホスファターゼ
研究概要

今回我々は,ジアシルグリセロールキナーゼ(DGK)の10種のアイソザイムの内,I型(α,γ)及びII型(δ)のアイソザイムの機能を検討した.
DGKαは正常ヒト色素細胞では検出不能であるが,メラノーマ細胞には強く発現していることを見出した.DGKαの野生型と不活性型の過剰発現実験,siRNAによるDGKαの発現抑制実験により,本アイソザイムはメラノーマ細胞の腫瘍壊死因子α依存性のアポトーシスを強く抑制し,この効果は核内DGKαによるNF-κB活性化による可能性が高いことを明らかにした.
DGKγは既にRac1の抑制因子であることを報告している.今回,細胞のEGF刺激時に,DGKγはRac特異的GAPであるβ2-カイメリンと一過性に速やかに結合し活性化することにより,Rac1活性を抑制することが明らかになった.一方,β2-カイメリンはSrcキナーゼによりTyr-21がリン酸化され,この結果GAP活性が亢進して,インテグリン依存性の細胞伸展が阻止されることを見出した.別の系では,DGKγは細胞培養の時間経過により細胞質から核に移行し,細胞の大きさや成長速度を制御することを明らかにした.
DGKδのKOマウスを作成したところ,本マウスの新生仔は瞼が無いこと,生後24時間以内に死亡することなどEGF受容体-KOマウスの表現型と酷似していることを見出した.更なる解析により,DGKδがプロテインキナーゼCの活性抑制を介しEGF受容体のシグナル伝達を正に制御することを明らかにした.
先に我々によりクローン化されたII型ホスファチジン酸ホスファターゼ(別名:リン酸化脂質ホスファターゼ,LPP)アイソザイムの細胞膜における存在状態を検討した.LPP3はTritonX-100不溶性のラフトに存在するが,LPP1もCHAPS不溶性の性質の異なるラフ,トにLPP3と分離して存在することを発見した.

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2007 2006 その他

すべて 雑誌論文 (7件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Diacylglycerol kinase γ interacts with and activates β2-chimaerin, a Rac-specific GAP, in response to epidermal growth factor2007

    • 著者名/発表者名
      yasuda, S, et al.
    • 雑誌名

      FEBS Lett. 581(3)

      ページ: 551-557

  • [雑誌論文] Nuclear transportation of diacylglycerol kinase γ and its possible function in the nucleus2006

    • 著者名/発表者名
      Matsubara, T, et al.
    • 雑誌名

      J.Biol.Chem. 281(10)

      ページ: 6152-6164

  • [雑誌論文] Diacylglycerol kinase & regulates protein kinase C and epidermal growth factor receptor signaling2006

    • 著者名/発表者名
      Crotty, T, et al.
    • 雑誌名

      Proc.Natl.Acad.Sci. USA 103(42)

      ページ: 15485-15490

  • [雑誌論文] Lioid phosphate phosphatases 1 and 3 are localized in distinct lipid rafts2006

    • 著者名/発表者名
      Kai, M, et al.
    • 雑誌名

      J.Biochem. 140(5)

      ページ: 677-686

  • [雑誌論文] Diacylglycerol kinase α suppresses tumor necrosis factor-α-induced apoptosis of human melanoma cells through cells through NF-kB activation

    • 著者名/発表者名
      Yanagisawa, K, et al.
    • 雑誌名

      Biochim.Biophys.Acta-Mol.Cell Biol.Lipids (in press)

  • [雑誌論文] Tyrosine phosphorylation of β2-chimaerin by Src-family kinase negatively regulates its Rac-specific GAP activity

    • 著者名/発表者名
      Kai, M, et al.
    • 雑誌名

      Biochim.Biophys.Acta-Mol.Cell Res. (in press)

  • [雑誌論文] Diacylglycerol kinases : Why so many of them?

    • 著者名/発表者名
      Sakane, F, et al.
    • 雑誌名

      Biochim.Biophys.Acta-Mol.Cell Biol.Lipids (in press)

  • [産業財産権] DGK_α阻害剤を含有する抗がん剤2007

    • 発明者名
      坂根郁夫ら
    • 権利者名
      北海道
    • 産業財産権番号
      PCT/JP2007/056841
    • 出願年月日
      2007-03-29

URL: 

公開日: 2008-05-08   更新日: 2016-04-21  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi