| 研究概要 |
炎症と発癌の連関における分子機構の解明のために、腫瘍壊死因子(TNFα)の細胞内シグナル伝達系と細胞内レドックス制御機構についての解析を行った。NFーκB/IKKβ系が抑制されている状態ではTNFαは細胞死を誘導するが、このときに大量の活性酸素(ROS)が細胞内に蓄積される。このROSはMAPキナーゼホスファターゼの活性を抑制することによりJNKの持続性の活性化を誘導するが、さらにJNKの下流ではユビキチンリガーゼ系を介したカスパーゼの活性化により細胞死が誘導されることが判明した。興味深いことにMAPキナーゼホスファターゼなどの二重特異性ホスファターゼと同様にチロシンホスファターゼファミリーに属するPTENも、TNFαに応答して産生されたROSにより活性が制御されていることが見いだされた。ところがPTENの下流で機能するAktはカスパーゼにより分解されてしまうために、PTENを介したROSのシグナルはブロックされてしまう。一方、細胞死に対して促進的に機能するJNK1にはα1,α2,β1,β2が存在するが、それぞれのJNK1のアイソフォームはカスパーゼによる特異的な制御を受容することが見いだされた。さらにカスパーゼによるそれぞれのアイソファームの制御が細胞死に密接に連関することが見いだされた。一方、近年のJNK1およびJNK2のノックアウトマウスを用いた解析により、この二つのキナーゼでは細胞死に対する関与が異なることが見いだされている。興味深いことにJNK2に関してはJNK1で観察されたようなカスパーゼによる制御は機能していない。ユビキチンリガーゼ系とカスパーゼを介した制御がJNK1とJNK2の生理的作用の差異に関与している可能性が示唆される。現在、この機構の炎症と発癌への連関について解析を進めている。
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