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小胞体は分泌系タンパク質の高次構造形成が行われる細胞内小器官である。小胞体ストレス状態ではこのプロセスが阻害され、構造異常タンパク質が小胞体の内部に蓄積する。あらゆる真核生物の小胞体に存在するI型膜貫通タンパク質Ire1は、小胞体ストレスに応じて活性化し、小胞体ストレス応答を誘起する。代表的な小胞体ストレス応答としては、小胞体内在性分子シャペロン遺伝子の発現誘導を挙げることができる。本研究では、Ire1が小胞体ストレスを感知する、すなわち、小胞体ストレスに応じてIre1が活性化するメカニズムの解明を目指した。
まず私は、小胞体ストレスに応じてIrelが多量体化することを見いだした。多量体化に関わる領域を欠失させ、恒常的に多量体化しているIrel変異体も活性化に関しては小胞体ストレス依存的であったことから、多量体化は活性化の十分条件では無いと考えられた。次に私は、Ire1の小胞体内腔ドメインに構造異常タンパク質が直接的に相互作用することを明らかにした。Ire1小胞体内腔ドメイン変異体の表現型は、この相互作用がIre1の活性化にとって必須であることを強く示唆している。すなわちIre1は、「多量体化」そして「構造異常タンパク質の直接的結合」という2段階で制御されているのである。この2段階の制御により、「応答の正確性」すなわち「Ire1は小胞体ストレスに対しては鋭敏に応答するが、他のストレスに対しては応答しない」ということが保証されていると考えられる。
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