| 研究概要 |
自然免疫系において重要な役割を果たすToll様受容体(TLR)の多くは、炎症性サイトカインの一つであるIL-1βと類似の機構で細胞内シグナル伝達を行い、MAPKKKファミリーの一つTAK1を介して転写因子NF-κBを活性化する。これらの刺激によるTAK1の活性化は一過的であるが、一旦活性化されたTAK1を速やかに不活性化させる機構は未だ不明である。この機構を明らかにするため、関与する因子の探索および作用機序の解析を行った。まず、精製用タグを融合させたTAK1を安定発現するHeLa細胞株を樹立し、IL-1βで刺激後の細胞からTAK1複合体を精製して質量分析を行った結果、新規TAK1結合タンパク質の候補として、E3ユビキチン(Ub)リガーゼXを同定した。解析の結果、XがTAK1の活性化因子であるTAB1の分解を介してTAK1を負に制御している可能性が示唆された。本研究の成果は、未解明のままになっている自然免疫系におけるTAK1の負の制御機構の理解に貢献するものであり、将来、炎症性サイトカインの過剰産生が問題となる敗血症などの致死的な急性炎症の新たな治療薬の開発につながる重要な知見の一つになると考えられる。
また、最近、成人T細胞白血病ウイルスHTLV-1がコードする制御タンパク質TaxがTAK1を活性化することが報告された。われわれは、TAK1のアダプタータンパク質TAB2がTaxによるTAK1の活性化に関与する可能性を考え検討を行った。その結果、TaxがTAB2と複合体を形成してTAK1の活性化を引き起こすこと、TaxによるTAK1の活性化にはTax自身のUb化が必要であり、さらにこれまで不明であった宿主細胞におけるTax E3 Ubリガーゼとして,TRAF2,5,6がその候補になりうることを明らかにした。
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