研究課題
基盤研究(C)
Cdt1は、染色体複製のライセンス化に必須な因子としてM期終期からG1期において機能するが、S期の開始とともに速やかに分解される。N末の解析より、二つの異なったユビキチン化酵素が関与することを明らかにした。一つはSkp2-Cul1酵素で、もう一つはDDB1-Cul4である。Cdt1のN末には約10アミノ酸の種間で保存されたPCNA結合配列(PIP-ボックス)があり、PCNAとDDB1-Cul4が、S期のみ機能するCdt1の分解システムであることを明らかにした。また、この分解系は、UVなどのDNA損傷を受けたときにも機能する。PIP-ボックスに変異を持つCdt1は、UV照射後安定であり、また、Skp2-Cu11の機能を抑制するとS期に安定に存在した。PIP-ボックスを持つPCNA結合蛋白質は数多く知られているが、調べたところ、p21タンパク質もPCNA依存的に分解されることを見つけた。PCNAをサイレンシングあるいは、p21のPIP-ボックスに変異を入れるとp21は、S期およびUV照射後、安定化した。そしてp21の分解もCu14-DDB1依存的で、Cul4やDDB 1とp21との結合が認められた。さらに、Cul4-DDB1に結合してCdt1の分解に関わる因子として見つかったCdt2が、p21の分解に必要であることを明らかにした。これらの結果は、Cdt1とp21は、S期の開始後、PCNAがクロマチンに結合するとCul4-DDB1-Cdt2系により分解されることを示している。Cdt1とp21は、G1期で機能するが、S期が開始したのちは正確な細胞周期の進行には有害な因子であるので、PCNAによるこの分解制御は非常に合目的な機構であると結論した
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