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本研究課題では、抗がん剤、特に微小管重合阻害作用を持つビンカアルカロイドのp53スーパーファミリーの機能に及ぼす影響についての新知見を得ることを目的とする。研究代表者は、ビンカアルカロイド類に対する耐性獲得過程において、マウス・メラノーマ細胞株B16F10はβ-チューブリンのアイソタイプ変換を示すことを見いだし、さらに、平常ではB16F10株のクラスIIβ-チューブリン遺伝子発現は、第1イントロンに存在する遺伝子制御領域にp53タンパク質が結合することにより抑制されているが、ビンカアルカロイド添加によりこの制御領域からのp53の離脱が確認された。さらに、ビンカアルカロイドをB16F10へ暴露することにより、p53に加えて転写因子Sp1のDNA結合活性の低下が見られ、さらに、マウス・クラスIIチューブリン遺伝子上においてはこの両者の結合領域は極めて近いことが判明した。本年度は、p53欠損マウス由来マクロファージ細胞株C7へのp53ファミリー遺伝子の強制発現系を構築した。さらに、がん治療のターゲットとなり得る肺組織においてp53ファミリーの遺伝子発現をin situハイブリダイゼーションを用いて発現細胞を詳細に検討したところ、気管支上皮細胞並びに二型肺胞細胞において転写活性型p73の強いmRNA発現が観察された。このことから、肺気管支のガン化にはこのがん抑制遺伝子ファミリー分子が関与していることが判明した。
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