| 研究課題/領域番号 |
18590037
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 研究機関 | 北里大学 |
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研究代表者 |
広野 修一 北里大学, 薬学部, 教授 (30146328)
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| 研究分担者 |
合田 浩明 北里大学, 薬学部, 助教授 (60276160)
松下 泰雄 北里大学, 薬学部, 講師 (40050653)
山乙 教之 北里大学, 薬学部, 助手 (60230322)
中込 泉 北里大学, 薬学部, 助手 (30237242)
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| キーワード | 三次元定量的構造活性相関 / Ligand-Based Drug Design / トランスポータ / 三次元ファーマコフォア / in silico screening / 薬物動態 |
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| 研究概要 |
医薬品開発の初期の段階から薬物動態の最適化を考慮することは、創薬の効率化の上で重要である。薬物トランスポータ群は、消化管、脳、肝臓、腎臓など様々な組織の細胞膜上に発現して、薬物の輸送に重要な役割を果たしているため、トランスポータリガンドの3次元ファーマコフォアを同定し、トランスポータ・リガンド相互作用を解析することは、現代の合理的医薬品開発におけるキーポイントである。本研究では、ligand-based drug design手法を活用したrat Organic Anion Transpoter (rOAT) 1と、rOAT3のリガンドに関する3次元定量的構造活性相関解析とトランスポータリガンド複合体モデルの構築を行った。OAT1及びOAT3は有機アニオントランスポータファミリーに属しており、主に腎臓における有機アニオンの取り込みに関与している。まず、rOAT1に関するリガンドの三次元ファーマコフォア・結合立体配座の同定と基質との相互作用様式の推定を行い、以前に解析されているrOAT3のものと比較した。その結果、rOAT1の3次元ファーマコフォアは2個の疎水性原子団と2つの水素結合受容性基から、一方、rOAT3の3次元ファーマコフォアは、3個の疎水性原子団と1つの水素結合受容性基から構成されていることが明らかとなった。さらに、rOAT1及び3の立体構造のホモロジーモデリングを行い、リガンドドッキングコンピュータプログラムを用いてタンパク質-リガンド複合体を構築し、リガンドとの相互作用様式の観点からrOAT1とrOAT3の基質認識に重要なアミノ酸をそれぞれ推定した。
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