| 研究概要 |
代表者の所属する研究グループでは,これまでに,Alzheimer病(AD)の重要な発症因子の一つと考えられているアミロイドβペプチド(Aβ)と,その結合タンパク質としての性質が見いだされたAβ結合アルコール脱水素酵素(ABAD)の相互作用によりミトコンドリア機能障害,神経細胞のアポトーシス,ならびにそれに関連した記憶障害と脳海馬領域での神経変性が引き起こされることを変異型アミロイド前駆タンパク質(mAPP)およびABADの遺伝子を二重導入したマウスを用いて明らかとした(Science, 2004; FASEB J., 2005).これらの結果を踏まえて,本申請課題では,Aβ-ABAD相互作用によるミトコンドリア機能破綻と神経毒性発現の分子機序をミトコンドリアタンパク質ならびに遺伝子の質的・量的変化の解析を通して解明することを目的として実験計画を立案した.一方,研究計画の立案以降,上記の知見を学会にて発表した際にAβがABADと相互作用するために必要なミトコンドリアへの到達経路に関して質問を受け,Aβ-ABAD相互作用によるミトコンドリア機能破綻を議論するうえで避けては通れぬ非常に重要な課題であると認識した.そこで,計画を若干変更し,ミトコンドリアでのAβ-ABAD相互作用に関連する細胞内Aβ輸送経路を重点的に解析した.培養神経細胞の培地にAβを添加すると,Aβがミトコンドリア内へ移行することを免疫染色により確認した.神経細胞におけるAβ取込みは,糖化最終産物受容体(RAGE)抗体の共存により抑制され,RAGE遺伝子欠損マウス由来細胞では消失していた.これらの結果より,Aβの神経細胞膜の透過にRAGEが関与することを明らかとした.また,Aβ処置が,RAGEを介してp38 MAPKを活性化すること,RAGEがAβの輸送担体として機能することを見いだした.すなわち今回の知見は,Aβ-ABAD相互作用によるミトコンドリア機能破綻において重要な鍵を握る細胞外Aβの神経細胞内移行機序を明らかとしたものであり,AD発症機序の解明において極めて有益な知見であると評価される.
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