呼吸器系におけるアクアポリン水チャネルの発現亢進の意義に関する研究

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18590061
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 礒濱 洋一郎 熊本大学, 大学院医学薬学研究部, 助教授 (10240920)
• 研究分担者: 久恒 昭哲 熊本大学, 大学院医学薬学研究部, 助手 (50347001) ; 宮田 健 崇城大学, 薬学部, 教授 (90040310)
• キーワード: 肺胞上皮細胞 / アクアポリン / ガス交換 / 一酸化窒素

研究概要

肺気腫など,肺胞の傷害を伴う呼吸器疾患に対する治療法は高濃度酸素吸入以外になく,肺胞の再生や肺でのガス交操を促進する治療法の開発が望まれている.我々は肺胞上皮細胞に高発現する水チャネルの一種aquaporin-5(AQO5)が水のみならずCO_2ガスをも透過させることを見出し,本分子がガス交換の効率化を考える上での重要な標的分子となることを提唱してきた.今回は,換気障害を伴う種々の呼吸器疾患におけるAQP5の発現制御の機序と,その高発現を誘発する刺激の同定および高発現の意義を解明することを目的として,研究を遂行した.その結果,まず,AQP5の肺胞I型上皮細胞への細胞種選択的な発現には,その遺伝子プロモーター上のSp1結合部位のDNA脱メチル化が重要であること,また炎症時に多量に産生される一酸化窒素は,肺上皮細胞内でのAQP5の局在を変化させ,細胞表面のAQP5量を著明に減少させることを見出した.さらに,AQP5高発現動物モデルの作製のために,アデノウイルス発現系の構築を行った.次年度以降に,動物の気道内へ感染させることで肺胞のAQP5の高発現状態作製し,AQP5の呼吸生理学的および病態生理学的意義について追究する予定である.本年度の成績は,呼吸器疾患治療薬を開発するためのAQP5の発現制御の戦略を考える上で重要であり,呼吸器疾患時に肺胞レベルではガス交換効率の低下が生じている可能性を示唆する基礎データと考えられる.

研究成果

• [雑誌論文] Nitric oxide decreases cell surface expression of aquaporin-5 and membrane water permeability in lung epithelial cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nagai K., Watanabe M., Seto M., Hisatsune A., Miyata T., Isohama Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 354 ページ: 579-584
• [雑誌論文] The role of CpG methylation in cell type-specific expression of the aquaporin-5 (2007)
  • 著者名/発表者名: Nomura J., Hisatsune A., Miyata T., Isohama Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 353 ページ: 1017-1022
• [雑誌論文] All-trans retinoic acid increases expression of aquaporin-5 and plasma membrane water permeability via transactivation of Sp1 in mouse lung epithelial cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nomura J., Horie I., Seto M., Nagai K., Hisatsune A., Miyata T., Isohama Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 351 ページ: 1048-1053
• [雑誌論文] Neutrophil elastase induces IL-8 gene transcription and protein release through p38/NF_<-K>B activation via EGFR transactivation in a lung epithelial cell line. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara I., Lillehoj EP., Lu W., Singh IS., Isohama Y., Miyata T., Kim KC
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 291 ページ: L407-L416