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細胞がん化の研究は遺伝子の変異などのジェネティクス異常に基づいた解析が行われてきたが、クロマチン修飾異常などのエピジェネティクス異常による細胞がん化機構の解明が必要とされている。本課題においては、肝前がん病変において発現上昇するクロマチン関連因子の細胞がん化に与える影響や機能解析を以下の3点を中心に行った。
1.発がん過程において発現上昇するクロマチン関連因子の細胞がん化に与える影響
発がん過程において発現上昇するヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)を新たに同定した。クローニング、機能解析の結果、局在の異なる2種類のスプライシングバリアントを同定し、どちらも発がん過程で発現上昇していることを明らかにした。また、これらの因子が足場非依存的細胞増殖能を促進することを明らかにした。
2.発がん過程において発現上昇するクロマチン関連因子の遺伝子機能に与える影響
腫瘍マーカーである胎盤型グルタチオントランスフェラーゼ(GST-P)の肝がん特異的発現に関与するとされる転写因子Nrf2の転写共役因子となりうるヒストンメチル化酵素が発がん過程で発現上昇することを明らかにした。
3.発がん過程において発現上昇するクロマチン関連因子の酵母対応遺伝子の機能解析。
発がん過程において発現上昇するヒストンバリアントの酵母対応遺伝子の破壊株は、ヒストン修飾やクロマチン構造に影響を与える化合物に対して抵抗性を示すことを明らかにした。
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