膜透過性改善を目指したHTLV-Iプロテアーゼ阻害剤の合成研究

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18590110
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 京都薬科大学
• 研究代表者: 木村 徹 京都薬科大学, 薬学部, 准教授 (70204980)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• キーワード: 医薬品化学 / プロテアーゼ阻害剤

研究概要

アスパルティックプロテアーゼ阻害剤の設計は, 基質遷移状態概念誘導体を基質の切断部位に組み込み, これを基に構造変換を行うといった手法が一般的である. 我々が既に合成したHTLV-Iプロテアーゼの基質部位p19/p24に相当するオクタペプチド(PQVL*PVMH)にHMCを導入し多少の構造変換を行った化合物KMI-10162は, HTLV-Iプロテアーゼ阻害活性を有していた. そこでこの化合物をリードに, 膜透過性を上昇させるようデザインした阻害剤を合成した.

研究成果

• [雑誌論文] Locking the two ends of tetrapeptidic HTLV-I protease inhibitors inside the enzyme (2008)
  • 著者名/発表者名: Meihui Zhang, Jeffrey-Tri Nguyen, Henri-Obadja Kumada, Tooru Kimura, Maosheng Cheng,Yoshio Hayashi, Yoshiaki Kiso
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 16(14) ページ: 6880-6890
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and activity of tetrapeptidic HTLV-1 protease inhibitors possessing different P3-cap moieties (2008)
  • 著者名/発表者名: Meihui Zhang, Jeffrey-Tri Nguyen, Henri-Obadja Kumada, Tooru Kimura, Maosheng Cheng, Yoshio Hayashi, Yoshiaki Kiso
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 16(10) ページ: 5795-5802
  • 査読あり
• [雑誌論文] Truncation and non-natural amino acid substitution studies on HTLV-I protease hexapeptidic inhibitors (2008)
  • 著者名/発表者名: Jeffrey-Tri Nguyen, Meihui Zhang, Henri-Obadja Kumada, Ayako Itami, Keiji Nishiyama, Tooru Kimura, Maosheng Cheng, Yoshio Hayashi, Yoshiaki Kiso
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 18(1) ページ: 366-370
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and antiviral property of allophenylnorstatine-based HIV protease inhibitors incorporating D-cysteine derivatives as P2/P3 moieties (2007)
  • 著者名/発表者名: Ei'ichi Ami, Koichiro Nakahara, Akihiko Sato, Jeffrey-Tri Nguyen, Koushi Hidaka, Yoshio Hamada, Shingo Nakatani, Tooru Kimura, Yoshio Hayashi, Yoshiaki Kiso
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 17(15) ページ: 4213-4217
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chipping at large, potent human T-cell leukemia virus type 1 protease inhibitors to uncover smaller, equipotent inhibitors (2007)
  • 著者名/発表者名: Tooru Kimura, Jeffrey-Tri Nguyen, Hikoichiro Maegawa, Keiji Nishiyama, Yasuhiro Arii, Yasuko Matsui, Yoshio Hayashi and Yoshiaki Kiso
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 17(12) ページ: 3276-3280
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of BACE1 inhibitors containing a novel norstatine derivative (2R, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-(phenylthio)butyric acid (2007)
  • 著者名/発表者名: Zyta Ziora, Soko Kasai, Koushi Hidaka, Ayaka Nagamine, Tooru Kimura, Yoshio Hayashi, Yoshiaki Kiso
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 17(6) ページ: 1629-1633
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of first photoresponsive prodrug of paclitaxel (2006)
  • 著者名/発表者名: Mariusz Skwarczynski, Mayo Noguchi, Shun Hirota, Youhei Sohma, Tooru Kimura, Yoshio Hayashi, Yoshiaki Kiso
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 16(17) ページ: 4492-4496
  • 査読あり
• [雑誌論文] β-Secretase inhibitors : Modification at the P4 position and improvement of inhibitory activity in cultured cell (2006)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Hamada, Naoto Igawa, Hayato Ikari, Zyta Ziora, Jeffrey-Tri Nguyen, Abdellah Yamani, Koushi Hidaka, Tooru Kimura, Kazuki Saito, Yoshio Hayashi, Maiko Ebina, Shoichi Ishiura, Yoshiaki Kiso
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 16(16) ページ: 4354-4359
  • 査読あり
• [雑誌論文] "O-Acyl isopeptide method" for the efficient synthesis of difficult sequence-containing peptides : use of "O-acyl isodipeptide unit" (2006)
  • 著者名/発表者名: Youhei Sohma, Atsuhiko Taniguchi, Mariusz Skwarczynski, Taku Yoshiya, Fukue Fukao, Tooru Kimura, Yoshio Hayashi, Yoshiaki Kiso
  • 雑誌名: Tetrahedron Letters 47(18) ページ: 3013-3017
  • 査読あり
• [雑誌論文] O-N Intramolecular acyloxy migration of typical protective groups in hydroxyamino acids (2006)
  • 著者名/発表者名: Mariusz Skwarczynski, Youhei Sohma, Mayo Noguchi, Tooru Kimura, Yoshio Hayashi, Yoshiaki Kiso
  • 雑誌名: J. Org. Chem 71(6) ページ: 2542-2545
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of potent β-secretase (BACE1) inhibitors with P1' carboxylic acid bioisosteres (2006)
  • 著者名/発表者名: Tooru Kimura, Yoshio Hamada, Monika Stochaj, Hayato Ikari, Ayaka Nagamine, Hamdy Abdel-Rahman, Naoto Igawa, Koushi Hidaka, Jeffrey-Tri Nguyen, Kazuki saito, Yoshio Hayashi, Yoshiaki Kiso
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 16(9) ページ: 2380-2386
  • 査読あり
• [学会発表] Road to HTLV-I protease inhibition (2008)
  • 著者名/発表者名: Jeffrey-Tri Nguyen, Meihui Zhang, Ayako Itami, Hikoichiro Maegawa, Keiji Nishiyama, Tooru Kimura, Yoshio Hayashi, Maosheng Cheng, Yoshiaki Kiso
  • 学会等名: International Symposium on Integrated Medicinal Science
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 20081200
• [学会発表] Rational Drug Design of HTLV-I Protease Inhibitors from Octapeptides to Tetrapeptides (2007)
  • 著者名/発表者名: J.-T, Nguyen, M. Zhang, A. Itami, H. Maegawa, K. Nishiyama, T. Kimura, Y. Hayashi, M. Cheng and Y. Kiso
  • 学会等名: 20th American Peptide Symposium : Peptides for Youth
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 20070700