| 研究課題/領域番号 |
18590141
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
医療系薬学
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
合葉 哲也 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (00231754)
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| 研究分担者 |
黒崎 勇二 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (90161786)
川崎 博己 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 教授 (60125151)
小森 有希子 岡山大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 技術職員 (80379734)
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| 研究期間 (年度) |
2006 – 2007
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| キーワード | 腎障害 / ファーナコキネティクス / セファレキシン / トルブタミド / キニジン / NKCC1 / TRPV1 / ファーマコダイナミクス |
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| 研究概要 |
本研究で我々は、重症腎不全時に腎臓を消失臓器としない肝消失型薬物の血中濃度推移が大きく変動するメカニズムの解明を実験動物を用いて進めた。腎障害時の血中遊離形薬物濃度について、それぞれ酸性および塩基性の代表的な薬物である糖尿病治療薬トルブタミドおよび抗不整脈薬キニジンを用いて検討した結果、酸性薬物の場合に生じるタンパク結合の低下とそれに伴う薬物の遊離形分率の上昇は塩基性薬物では認められず、塩基性薬物では逆に、タンパク結合の増加とこれによる遊離形分率の低下が観察された。このキニジンの遊離形分率の低下機序に関して我々は、肝臓におけるα1酸性糖タンパク質AGPの合成が腎機能の低下に伴って亢進し、同タンパク質の血中濃度が上昇することが主な要因であることを示している。加えて我々は、AGPの場合と同様に、腎機能障害時には薬物動態に関係する種々のタンパク質の発現が変化することを示唆する結果を得た。具体的には、脳脊髄液への電解質の移行性をリチウムを用いて検討した結果、腎不全ラットでは血液から脳脊髄液へのリチウム移行性が減少する。このリチウム移行性に関与する電解質輸送担体NKCC1の発現量を検討した結果、腎障害ラットでは脈絡叢上皮細胞におけるNKCC1の発現量が増加していることが示された。従って、腎障害時にはNKCC1の発現量が増加することで脳脊髄液から血液へのリチウムの汲み出し過程が亢進し、脳脊髄液へのリチウム移行性が低下することが明らかとなった。更に我々は、腎障害が薬物の消化管吸収に与える影響を精査する過程で、消化管周囲に分布する感覚神経系を刺激することで抗生物質セファレキシンの吸収が抑制されること、この抑制に感覚神経終末に存在するイオンチャネルTRPV1が関係していることを見出した。腸管神経叢が関与する消化管の薬物吸収調節とその変調は腎障害時の薬物吸収過程の変動を説明しうる重要な知見であり、その詳細な解明が今後の重点課題である。
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