| 研究課題/領域番号 |
18590144
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
医療系薬学
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
有馬 英俊 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (50260964)
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| 研究分担者 |
甲斐 広文 熊本大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (30194658)
平山 文俊 崇城大学, 薬学部, 教授 (90094036)
上釜 兼人 崇城大学, 薬学部, 教授 (90040328)
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| 研究期間 (年度) |
2006 – 2007
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| キーワード | siRNA / キャリア / デンドリマー / シクロデキストリン / 細胞選択的 |
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| 研究概要 |
我々はこれまで、α-シクロデキストリン/デンドリマー(α-CDE)結合体を独自に開発し、この結合体が遺伝子デリバリー用キャリアとして優れた性質を有することを明らかにしてきた。そこで本研究では次世代の夢の治療薬として期待されているsiRNAやshRNA発現ベクター(shpDNA)を高効率にデリバリー可能で、かつ安全性に優れる新規キャリアの開発を企図して、まずα-CDEのsiRNAおよびshpDNAキャリアとしての有用性について検討した。その結果、α-CDEは市販の各種siRNA導入用キャリアに比べて、in vitroおよびin vivoにおいて極めて安全性に優れるとともに、それらと同等もしくはそれ以上のRNAi効果を示すことを明らかにした。しかし、α-CDE結合体はshpDNA用のキャリアとしては十分な性質を有していないことが示唆された。次に、細胞選択的なデリバリーを企図して、糖修飾α-CDE結合体(Sug-α-CDE結合体)の開発を企図して、本研究では、マンノースレセプター(Man-R)やアシアロ糖タンパク質レセプター(ASGP-R)に高い親和性を示すことが知られるマンノシル化α-CDE(M-α-CDE)及びラクトシル化α-CDE(L-α-CDE)を新たに構築し、これら新規結合体のRNAi効果及び安全性などについて評価した。その結果、M-α-CDEは細胞表面のMan-Rへの結合性が低く、細胞特異的な取込みは見られなかったが、L-α-CDEはASGP-Rへ強く結合し、肝実質細胞へ特異的に取り込まれることが分かった。また、これらSug-α-CDEの細胞障害性は極めて低いことが示された。以上のことから、L-α-CDEはsiRNA及びshpDNAに対する肝実質細胞特異的なキャリアとして、優れた性質を有することが示唆された。
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