| 研究課題/領域番号 |
18590238
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 研究機関 | 奈良県立医科大学 |
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研究代表者 |
吉栖 正典 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (60294667)
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| 研究分担者 |
佐藤 広康 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (90150309)
中山 均 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (50133195)
磯崎 稔 奈良県立医科大学, 医学部, 助手 (60159811)
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| キーワード | MAPキナーゼ / Big MAP kinase 1 / メタボリックシンドローム / インスリン抵抗性 / 糖尿病 / 血管障害 / アンジオテンシンII / 炎症 |
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| 研究概要 |
新しいMitogen-Activated Protein(MAP)キナーゼである、Big MAP kinase 1(BMK1)のメタボリックシンドロームにおける生理的役割について、培養ラット大動脈平滑筋細胞(RASMC)を用いたin vitroの実験で検討した。
1)マウスの左大腿動脈周囲にポリエチレンカフを留置し、炎症性血管障害モデルマウスを作成してBMK1の活性化を検討した。カブ留置による障害血管では新生内膜の肥厚が認められ、同部位では対照群と比べてBMK1の活性が高いことが確認された。
2)RASMCにおいて、アルドステロンの刺激により濃度依存的なBMK1の活性化が認められ、硬質コルチコイド受容体拮抗薬のエプレレノンによってBMK1の活性化が阻害された。
3)BMK1の上流にあるMEK5を遺伝子抑制するとBMK1の活性化は完全に阻害され、アルドステロン刺激によるRASMCの増殖は約50%抑制された。
4)RASMCにおいて、インスリンの刺激により濃度依存的な細胞内への糖取り込みの増加が認められた。また、このインスリン刺激による糖取り込みの増加は、アンジオテンシンIIの添加により抑制された。その細胞内分子メカニズムとして、IRS-1のチロシンリン酸化の抑制と、セリンリン酸化の亢進を介した、BMKIの類縁MAPキナーゼのERK1/2の活性化が関与していることが明らかになった。またアンジオテンシンIIによるERK1/2の活性化は、Aktの活性化の抑制を導き問う輸送蛋白質GLUT-1の細胞膜への移行を阻害していることが明らかになった。
糖尿病や炎症を背景としたメタボリックシンドロームにおける血管障害ではBMK1の活性が上昇していることが明らかになった。本研究でBMK1およびその関連分子はメタボリックシンドローム治療における分子創薬ターゲットになりうる可能性が示された。
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