研究課題
基盤研究(C)
T型Ca^<2+>チャネルは一般に良く知られたL型Ca^<2+>チャネルとは異なる分布、性質を有し、心臓の自動能や生理活性物質の分泌など様々な機能に関与する可能性があることから、新たな創薬ターゲットとして注目されている。申請者は自らが見出した世界初の選択的遮断薬R(-)-efonidipineを用いて正常な心臓におけるT型Ca^<2+>チャネルの役割について検討した。摘出心筋標本を用いた検討により、T型Ca^<2+>チャネルは成体心筋の収縮には関与していないが、胎児期心筋では収縮力に一部寄与していること、それがエンドセリンIやアンギオテンシンIIの陽性変力作用にも一部関与していることがわかった。ガラス微小電極法によるウサギ、モルモット、マウスなどの洞房結節標本の活動電位記録と単離心筋細胞を用いた電流測定を組み合わせた検討により、小動物ほど心拍数が高いという傾向がT型Ca^<2+>チャネルの寄与の違いで一部説明できることを明らかにした。ウサギ洞房結節ではラセミ体のefonidipineにより緩徐脱分極相のslopeの著明な減少が起きるのに、R(-)-efonidipineではほとんど影響が見られなかった。そこでS(+)-efonidipineについて検討したところ、最近洞房結節に存在することが判明したL型Ca^<2+>チャネルの一種であるCaV3.2を遮断する効果があることが判明した。Ca^<2+>チャネルのうち、マウスではT型Ca^<2+>チャネル、ウサギではCaV3.2が洞房結節活動電位の緩徐脱分極に寄与すると結論できた。心拍数を決定している要因が心筋の種類や状態により異なっていることが判明したことから、今後病態モデル動物の心臓についても同様の情報を蓄積することにより、各種病態に応じて薬理学的に心拍数を制御することが可能になると考えられる。
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