|
慢性心房細動の発症メカニズムの一つとして、心房肥大や弁機能不全を背景とした心房筋細胞のリモデリングによる電位依存性L型カルシウム(Ca^<2+>)チャネルの活性低下が報告されている。本研究の目的は、心筋細胞のL型Ca^<2+>チャネルを取り巻くシグナル複合体(Ca^<2+>シグナロソーム)を解明することである。その第一歩として、L型Ca^<2+>チャネルの細胞内領域と相互作用する蛋白を酵母two-hybrid法により探索し、リン脂質結合蛋白(PCTP-L: phosphatidylcholine transfer protein-like)を新たに同定した。初代培養心房筋細胞においてPCTP-Lをノックダウンすると、心房筋細胞の活動電位持続時間が短縮し、自動能が約2倍に増加した。また、慢性心房細動を呈する心房肥大モデルラットの心房筋においてPCTP-Lの発現が減少していた。よってPCTP-Lが心房筋細胞の興奮性の制御に関わっていると考えられた。そこで、心房筋に発現するL型Ca^<2+>チャネルの二つのサブタイプ(Ca_vl.2およびCa_v1.3)の心房筋細胞の活動電位における役割を検討し、心房筋に特異的に発現するCa_vl.3がペースメーカー活動電位の閾値と活動電位幅の制御を担うこと明らかにした。さらにPCTP-Lの機能およびL型Ca^<2+>チャネルを取り巻くシグナル複合体Ca^<2+>シグナロソーム)における役割の解明を目指して、PCTP-Lノックアウトマウスを作製した。本研究期間内にPCTP-Lノックアウトマウスの作製を終え、現在、フェノタイプの解析を進めている。
|
