研究課題
基盤研究(C)
心房肥大や弁機能不全を背景とした慢性心房細動の発症メカニズムの一つとして、心房筋細胞のリモデリングによる電位依存性L型カルシウム(Ca^<2+>)チャネルの活性低下が報告されている。本研究の目的は、心筋細胞のL型Ca^<2+>チャネルを取り巻くシグナル複合体(Ca^<2+>シグナロソーム)を解明することである。我々は、L型Ca^<2+>チャネルの細胞内領域と相互作用する蛋白を酵母two-hybrid法により探索し、リン脂質結合蛋白(PCTP-L:phosphatidylcholine transfer protein-like)を同定した。L型Ca^<2+>チャネルとPCTP-Lの相互作用に関して以下の成果を得た。1)初代培養心房筋細胞においてPCTP-Lをノックダウンしたところ、活動電位持続時間が短縮し自動能が約2倍に増加した。また慢性心房細動を呈する心房肥大モデルラットの心房筋においてPCTP-Lの発現が減少していた。よってPCTP-Lが心房筋細胞の興奮性の制御に関わることが示唆された。2)心房筋に発現するL型Ca^<2+>チャネルの二つのサブタイプ(Ca_v1.2およびCa_v1.3)の役割を検討し、Ca_v1.3がペースメーカー活動電位の閾値と活動電位幅の制御を担うこと明らかにした。3)Ca_v1.2の細胞内カルボキシル末端領域(1705番目〜1777番目)がPCTP-Lとの相互作用に必要であり、Ca_v1.2のカルボキシル末端領域をCa_v1.3の該当領域に置換するとPCTP-Lとの相互作用は消失したことから、Ca_v1.2とPCTP-Lの相互作用はサブタイプ特異的であることが明らかとなった。4)PCTP-Lの機能およびL型Ca^<2+>チャネルを取り巻くシグナル複合体(Ca^<2+>シグナロソーム)における役割の解明を目指して、PCTP-Lノックアウトマウスを作製した。現在、フェノタイプの解析を進めている。
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