ニューロセルピン遺伝子変異による家族性神経変性疾患モデルマウスの分子病態解析

2008 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 18590285
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 平賀 紘一 富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 教授 (40004733)
• 研究分担者: 加藤 一郎 富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 准教授 (50250741) ; 川口 博 富山大学, 大学院・医学薬学研究部, 助教 (50361952)
• 研究期間 (年度): 2006 – 2008
• キーワード: 変異ニューロセルピン / 免疫電顕 / 封入体形成機構 / 小胞体 / リソゾーム

研究概要

変異型神経特異的セリンプロテアーゼインヒビタ=(ニューロセルピン)は家族性ニューロセルピン封入体脳症の原因となる。数種の変異型ヒトニューロセルピンが知られているが、今回、人では最も劇症型を起こすと言われるG392Eニューロセルピンをニューロンでのみ発現するトランスジェニックマウスを作製し、変異型ニューロセルピンのニューロン内蓄積機構とその結果起こるニューロンの機能障害の原因を追及した。その結果、変異型ニューロセルピンは発現量、変異部位、加齢に依存してニューロン小胞体とリソゾームに蓄積し、代謝分解量を超える合成量が有れば、加齢と共に病的変化を起こすことを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Genomic organization of regions that regulate chicken glycine decarboxylase gene transcription: physiological and pathological implications (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi H., Okamoto, S., Sikdar, D., Kume, A., Li. F., Mohafez, O.M.M., Shehata, M.H., and Hiraga, K
  • 雑誌名: Gene 432 ページ: 7-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycine cleavage system : reaction mechanism, physiological significance, and hyperglycinemia (2008)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, G., Motokawa, Y., Yoshida, T., and Hiraga, K
  • 雑誌名: Proc. JPN. Acad., Ser. B 84 ページ: 246-263
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel model of insulin-dependent diabetes with renal and retinal lesions by transgenic expression of CaMKII (Thr286Asp) in pancreatic -cells. Diabetes Metab (2008)
  • 著者名/発表者名: Kato I., Oya, T., Suzuki, H., Takasawa, K., Ichsan, A.M., Nakada, S., Ishii, Y., Shimada, Y., Sasahara, M., Tobe, K., Takasawa, S., Okamoto, H., Hiraga, K
  • 雑誌名: Res. Rev 24 ページ: 486-497
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation-, aging-, and gene dosage-dependent accumulation of neuroserpin (G392E) in endoplasmic reticula and lysosomes of neurons in transgenic mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Takasawa, A., Kato, I., Takasawa, K., Ishii, Y., Yoshida, T., Shehata, M.H., Kawaguchi, H.,Mohafez, O.M.M., Sasahara, M., and Hiraga, K
  • 雑誌名: J. Biol. Chem 283 ページ: 35606-35613
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nonalcoholic steatohepatitis and hepatocellular carcinoma in galectin-3 knockout mice (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi, Y., Tsuneyama, K., Nomoto, K., Fujimoto, M., Salunga, T.L., Nakajima, T., Miwa, S., Murai,Y., Hayashi, S., Kato, I., Hiraga, K., Hsu, D.K., Liu, F-T., and Takano, Y
  • 雑誌名: Hepatol. Res 38 ページ: 1241-152
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel transcript profiling of diffuse alveolar damage induced by hyperoxia exposure in mice: normalization by glyceraldehydes-3 phosphate dehydrogenase (2008)
  • 著者名/発表者名: Shimada, I., Matsui, K., Brinkmann, B., Hoh,o.ff., .C., Hiraga, K., Tabuchi, Y., Takasaki, I., Kato, I., Kawaguchi, H., Takasawa, K., Iida, R., Takizawa, H., Matsuki, T
  • 雑誌名: Int. J. Legal Med 122 ページ: 373-383
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeted disruption of the galectin-3 gene results in decreased susceptibility to NNK-induced lung tumorigenesis: an oligonucleotide microarray studyJ (2008)
  • 著者名/発表者名: Abdel-Aziz H. O., Murai, Y., Takasaki, I., Tabuchi, Y., Zheng, H-C., Nomoto, K., Takahashi, H., Tsuneyama, K., Kato, I., Hsu, D.K., Liu, F-T., Hiraga, K., and Takano, Y
  • 雑誌名: Cancer Res. Clin. Oncol 134 ページ: 777-788
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional modulation by nuclear matrix protein P130/MAT3 associated with MAR/SAR. (2007)
  • 著者名/発表者名: Hibino, Y., Usui, T., & Hiraga, K
  • 雑誌名: In Nuclear Dynamics, Nagata, K., & Takeyasu, K. eds ページ: 255-262
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroprotective role of transgenic PAF-acetyl hydrolase II in mouse models of focal cerebral ischemia (2007)
  • 著者名/発表者名: Umemura, K., Kato, I., Hirashima, Y., Ishii, Y., Inoue, T., Aoki, J., Kono, K., Oya, T., Hayashi, N., Hamada, H., Endo, S., Oda, M., Arai, H., Kinouchi, H., and Hiraga, K
  • 雑誌名: Stroke 38 ページ: 1063-1068
  • 査読あり
• [学会発表] CCl_4障害肝に誘導されるガレクチ-3の役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 川口博、高畑正裕、張鴻、常山耕一、鄭華川、平賀紘一
  • 学会等名: BMB2008(第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会合同大会)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-11
• [学会発表] 家族性早期発症型認知症FENIBモデルマウスにおいて変異型ニューロセルピン(G397E)は小胞体とリソゾームに蓄積する (2007)
  • 著者名/発表者名: 加藤一郎
  • 学会等名: BMB2007(日本生化学会、日本分子生物学会合同年会)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2007-12-13