| 研究課題/領域番号 |
18590289
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
病態医化学
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| 研究機関 | 信州大学 |
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研究代表者 |
鎌田 徹 信州大学, 医学部, 教授 (40056304)
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| 研究分担者 |
安達 喜文 信州大学, 医学部, 准教授 (50201893)
加藤 真良 信州大学, 医学部, 助教 (70402104)
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| 研究期間 (年度) |
2006 – 2007
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| キーワード | Noxl / Ras / 活性酸素 / Rho / LMW-PTP / ERp72 / 接着・浸潤 / 発癌 |
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| 研究概要 |
我々の研究の主眼はヒト発癌のモデル系としてRas癌細胞を用いて、活性酸素(ROS)産生遺伝子Nox1の機能を解明し、癌予防・診断・治療の基礎を築くところにある。申請者は既に、Ras-ERK経路を介して誘導されるNox1がRasの癌化形質に必須であることを発見した。また、ヒト大腸癌、膵癌、メラノーマにおいて、Nox1,4がその発癌過程に媒介的役割を果たすことを明らかにしてきた。我々は、この知見に基づき、Nox1の産生するROSの蓄積が癌化形質の維持、プロモーションに必須であるという新しい発癌機構のモデルを提出した。本研究では、特に、1)Nox1によって産生されるROSの標的の同定と機能解析、2)Ras癌細胞のRhoを介した浸潤・接着におけるNox1の役割の解析を行い、その情報伝達経路を検討した。この二年間の研究の結果、次の成果が得られた。項目1:Nox1の標的として、thioredoxinドメインをもつ小胞体蛋白ERp72を同定した。Nox1は、ERp72と細胞膜上で結合し、そのレドックス活性を制御し、EGF受容体のシグナル(抗アポプトシス活性)と共役することを見出した(投稿中、revised)。項目2:Ras癌細胞において、Nox1が、プロテンタイロシンホスファターゼLMW-PTPを酸化・不活化し、RhoGAPのタイロシンリン酸化を充進する。その結果、GAP活性が高まり、不活化型RhoGDPが蓄積し、ROCKを介して、アクチン繊維束の消失と接着能の減弱が引き起こされ、癌細胞特有の浸潤能を獲得することが解明された(J.Biol.Chem.2007)。以上の結果から癌化形質を媒介するNox1の情報伝達の分子機構に対する理解が深まった。癌治療・診断の分子標的として、Nox1の意義がさらに確立された。
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