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赤血球前駆細胞は、最終分化の過程で脱核により核を失う。私達は、DNaseII遺伝子欠損マウスの解析を行い、脱核時に放出された核はマクロファージによって貧食され、この核DNAはマクロファージのリソソームに存在するDNaseIIによって分解されることを示してきた。そして、DNaseIIが欠損すると、未分解DNAを蓄積した胎仔肝臓のマクロファージがIFN-βを産生し、造血を抑制する結果、マウスは重篤な貧血により胎生期で死滅することを明らかにした。本年度、私達は、IFN-βへの応答性を除去することにより胎生致死を回避したDNaseIIとIFN受容体の二重欠損マウス及び、出生後でのDNaseII遺伝子の破壊を可能にする、誘導型のコンディショナルノックアウトマウスを作製した。これら2つの系統のDNaseII欠損マウスは同じ表現型を示し、重篤な慢性関節炎を発症した。すなわち、これらマウスでは、四肢の末端部の腫脹、滑膜細胞の過増殖、骨破壊などが観察された。また、造血器官である骨髄や脾臓では、未分解DNAを蓄積したマクロファージが多数観察された。骨髄でのサイトカイン遺伝子の発現をreal-time PCRによって定量した結果、TNF-α遺伝子の発現が、関節炎発症前の時点から既に上昇していることがわかった。血清中のTNF-αタンパクも、関節炎発症前から既に上昇していた。抗TNF-α中和抗体をDNaseII欠損マウスに投与したところ、関節炎の発症は抑制された。以上より、DNaseII欠損マウスでは、骨髄などにおいて、DNAを蓄積したマクロファージがIFN-βのみならずTNF-αも産生し、TNF-αの作用によって滑膜細胞が活性化され、関節炎を引き起こしていると結論した。DNaseII欠損マウスは、疾患モデルマウスとして、発症機序や原因がいまだ十分に明らかでないヒト関節炎の病態理解に貢献することが期待される。
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