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赤血球前駆細胞は、最終分化の過程で脱核により核を失う。私達は、これまでに、脱核時に放出された核はマクロファージによって貧食され、この核DNAはマクロファージのリソソームに存在するDNase IIによって分解されることを示してきた。そして、DNase IIが欠損すると、未分解DNAを蓄積した胎仔肝臓のマクロファージがIFN-βを産生し、造血を抑制する結果、マウスは重篤な貧血により胎生期で死滅することを明らかにしてきた。本研究では、IFN-βへの応答性を除去することにより胎生致死を回避したDNase IIとIFN受容体の二重欠損マウス及び、出生後でのDNase II遺伝子の破壊を可能にする、誘導型のコンディショナルノックアウトマウスを作製した。これら2つの系統のDNase II欠損マウスはともに、重篤な慢性関節炎を発症した。すなわち、これらマウスでは、四肢の末端部の腫脹、滑膜細胞の過増殖、骨破壊などが観察された。また、造血器官である骨髄や脾臓では、未分解DNAを蓄積したマクロファージが多数観察された。さらに骨髄でのTNF-α遺伝子の発現、及び、血清中のTNF-αタンパクの量が、ともに関節炎発症前の時点から既に上昇していることを見出した。そこで、抗TNF-α中和抗体をDNase II欠損マウスに投与したところ、関節炎の発症は抑制された。以上の結果より、DNase II欠損マウスでは、骨髄などにおいて、DNAを蓄積したマクロファージがIFN-βのみならずTNF-αも産生し、TNF-αの作用によって滑膜細胞が活性化され、関節炎を引き起こしていると結論した。この成果は自己DNAの分解不全が関節リウマチの原因となりうるという、これまで予想されなかった可能性を提示した。DNase II欠損マウスは、疾患モデルマウスとして、発症機序や原因がいまだ十分に明らかでないヒト関節炎の病態理解に貢献することが期待される。
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