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細胞の未分化能維持や分化誘導において、ヒストン修飾によるクロマチン構造制御の重要性が注目されており、高悪性度肺癌に見られる神経内分泌分化という細胞分化異常と遺伝子発現制御異常の関連を、クロマチン構造制御異常の観点から解明することを目指した。肺腺癌細胞株に神経内分泌分化を誘導するASH1遺伝子を導入すると、上皮細胞から神経内分泌分化細胞への細胞分化の明瞭なシフトが見られた。更に網羅的遺伝子発現解析で、ASH1により多くの神経内分泌分化関連遺伝子群が強く発現誘導されることが判明した。次に、この細胞分化シフトに伴うクロマチン構造の変化をChIP解析で検討したところ、神経内分泌分化関連遺伝子群は、肺腺癌では特異な抑制性ヒストン修飾で発現抑制されており、ASH1の細胞分化シフトに伴いこの抑制性ピストン修飾が取り除かれることが判明した。このことから、ASH1はこの特異なヒストン修飾を制御して、標的遺伝子群の発現を制御することが示唆された。現在このASH1によって誘導されるヒストン修飾の変化を、ChlP-on-chip解析により網羅的に検討を開始している。今後、この解析を進め、高悪性度神経内分泌分化肺癌の細胞分化異常と遺伝子発現制御異常との関連の全貌を解明していく。更に、このヒストン修飾と肺癌幹細胞の未分化能維持機構との関連も検討していく。
一方、遺伝子発現制御への関与で注目されるmiRNAの観点からも、分化異常と遺伝子発現制御異常の関連を検討した。既に肺癌における神経内分泌分化とmiRNA発現異常の相関を報告しており、その相関を更に解明するために、ASH1導入前後でのmiRNAの発現を、miRNA-microarrayを用いて検討した。すると、ASH1により強く発現誘導されるmiRNA群が見出された。今後このmiRNA群の機能を、遺伝子発現制御やクロマチン構造制御の観点から検討していく。
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