研究課題
基盤研究(C)
アデニンヌクレオチド代謝は、ATPの維持調節、DNAやRNA合成の調節、また、cAMPや生理活性物質アデノシンの調節に関係し、生体で極めて重要な機能を担っているが、さらに、AMPはAMP活性化キナーゼ(AMPK)を介して糖脂質代謝の制御の鍵を握っている。本研究では、ヌクレオチド代謝酵素AMPDにつき、独自に作製したAMPDをコードする3遺伝子それぞれのノックアウト動物を用いた遺伝子機能解析、複合遺伝子ノックアウト動物の作製と解析により、筋機能を中心に諸臓器での機能の検討を進めた。まず、ヒトで存在の知られる筋AMPD欠損ならびに赤血球AMPD欠損のマウスモデルの他、AMPD1/AMPD3ダブルノックアウトマウス作製により、全ての骨格筋で完全にAMPD活性欠損したモデルマウスを樹立した。ついで、ヒトで報告されているAMPD1遺伝子変異・多型と心機能・糖代謝との関係について、これらの動物モデルにより検討を行った。骨格筋ではAMPD活性の欠損によっても、AMP/ATP比の著変やAMPKのリン酸化の変化は認めず、AMPD完全欠損は少なくとも安静時には骨格筋代謝に大きな影響を与えていないと考えられた。しかし、さらに、運動時の代謝変化や運動能力の変化の有無、骨格筋以外でのAMPD欠損との違いなどについての検討が必要であることと考えられる。また、AMPD2遺伝子が腎糸球体機能と関連することが明らかとなった。また、複数のAMPD遺伝子とAMPKとの関係も明らかにすることができ、とりわけ、AMPD2遺伝子がAMPKの機能変化を通じて糖代謝に大きな影響を与えていることが明らかとなった。本研究により、ヒトにおけるAMPD遺伝子機能と疾患との関係について、アデニンヌクレオチドの大きな役割、とくに、AMPKその他の経路を介した、代謝状態の調節について新知見が得られた。今後、将来の創薬標的としての評価と検討も必要と考えられた。
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